CD4+CD25+調節性T細胞與人類獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染的關系

CD4+CD25+調節性T細胞與人類獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染的關系

馮慧潔邱荃馮睿

(河南中醫學院河南鄭州450003)

【關鍵詞】CD4+CD25+調節性T細胞;人類獲得性免疫缺陷病毒;艾滋病;感染

【中圖分類號】R 512.91

艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是指感染人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)后，機體發生免疫功能部分或完全喪失，繼而出現嚴重感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等并發癥的綜合征。CD4+CD25+調節性T細胞在機體的免疫系統中具有免疫抑制功能，對維持免疫耐受及穩態具有重要作用。當HIV進入人體后，CD4+CD25+調節性T細胞抑制了機體的免疫效應，使機體缺乏有效的防御，因此它發揮了免疫抑制和促進感染的作用［1］。但隨著HIV在體內的持續感染，因CD4+CD25+調節性T細胞表達CD4，所以它也容易被HIV所感染、殺傷，最終CD4+CD25+調節性T細胞會因細胞毒作用而導致大量死亡［2］。相反，這會利于增強機體對抗HIV感染的能力，起到了延緩疾病進展的作用［3］。本文擬對CD4+CD25+調節性T細胞與HIV感染關系的研究進展進行分析，現綜述如下。

1　CD4+CD25+調節性T細胞

機體遭受病原菌入侵會激活免疫系統，產生大量效應T細胞起到有效殺菌作用，但該中免疫活化狀態維持時間較短，與此同時機體需要負向免疫調節系統以形成免疫耐受，并維持免疫穩態。調節性T細胞作為近年來發現的存在與人體內，主要起調節機體免疫功能的T細胞亞群，對于維持機體內環境穩定具有重要作用。調節性T細胞和Th17均來源于CD4+T細胞亞群，兩者在發育、分化成熟和功能上會相互制約，甚至有時會相互轉化，來保持機體的免疫平衡狀態［4］，而機體免疫應答和免疫耐受的穩態則是通過調節性T細胞的免疫抑制作用來實現的［5］。調節性T細胞具有維持免疫耐受、抑制過度炎癥反應的作用，同時它也可以抑制其他T細胞的活化。其免疫抑制的方式有兩種:一是與受作用T細胞的直接細胞接觸;二是分泌具有免疫抑制活性的細胞因子，作用于受作用的T細胞。調節性T細胞可構成性表達CD25+和叉頭狀螺旋轉錄因子(forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3)。CD25+是CD4+CD25+調節性T細胞表達的主要分子標志，但也會表達在其他活化的效應T細胞，所以CD25+不能表達為具有免疫抑制功能的調節性T細胞的特異性標志。

當前的一些研究表明，轉錄因子Foxp3為CD4+CD25+調節性T細胞的最佳標志物［6］。轉錄因子Foxp3屬于foxhead家族成員，由Brunkow等［7］于2001年首次發現并報道，其特異性表達于小鼠CD4+CD25+調節性T細胞。最近一些研究表明，通過標記綠色或紅色熒光蛋白與Foxp3基因結合，從單個細胞的水平上研究CD4+CD25+調節性T細胞，證明只有CD4+CD25+Foxp3+T細胞具有免疫調節功能［8］。這也就是說，CD4+CD25+調節性T細胞功能的維持依賴于Foxp3的存在，其在CD4+CD25+調節性T細胞中高表達。另一新發現的更為理想的調節性T細胞的表面分子標志是IL－7受體CD127［9－10］，其在CD4+CD25+調節性T細胞中低表達。它們在自身免疫性疾病、腫瘤免疫和移植免疫方面的作用已逐漸被人們所認識，而對調節性T細胞與HIV感染之間關系的研究才剛剛起步［11－13］。

CD4+CD25+調節性T細胞可以抑制機體對外來病原微生物的過度反應，同時有研究表明CD4+CD25+調節性T細胞可以通過顆粒酶B/穿孔素等通路誘導靶細胞的凋亡，能夠在腫瘤細胞的清除和病毒性疾病的控制中發揮重要作用，其中也包括HIV［14］。

2　HIV感染機制

HIV感染的3個重要特征是病毒持續慢性復制，CD4+T細胞的逐漸減少及缺失，過度的免疫活化。人類CD4分子是HIV在細胞表面的主要受體，當HIV外殼蛋白gp120識別并結合其分子胞膜外區的第1個結構域時，gp120構象改變并暴露gp41，并出現gp120－CD4與靶細胞表面的趨化因子CXCR4(CD184)和CXCR5結合，形成CD4－gp120－CXCR4/CXCR5大分子復合物，gp41利用自身的疏水作用來介導病毒囊膜與細胞膜融合，導致細胞最終被破壞。其中CXCR4和CXCR5為G蛋白偶聯受體超家族成員，不同HIV病毒株能夠選擇性地和CXCR4或CXCR5結合，并與CD4結合成三聚體，導致細胞構型發生改變，從而使病毒和宿主細胞的細胞膜發生融合。而在該融合過程中，gp41外功能區則發揮了關鍵作用。

HIV侵入機體后，可有效逃避機體針對其的體液免疫，具體機制如下:①HIV抗原表位側鏈氨基酸結構發生改變，避免抗體的結合，但仍可與CD4發生結合;②HIV與宿主細胞發生結合還需輔助受體，兩者未發生結合時病毒與輔助受體結合位點被掩蓋，針對該位點的抗體不能起作用;③HIV表面許多糖鏈對gp120進行遮蓋，保守區域被高度糖基化，抗體無法與該位點結合。細胞毒性T細胞可通過識別與MHCⅠ類分子結合的病毒短肽片段發生活化，進而直接對HIV宿主細胞造成殺傷作用。而HIV進入宿主細胞即脫去外殼，RNA基因組逆轉錄為DNA，進一步整合入宿主細胞基因組內，從而進入休眠或開始復制。細胞毒性T細胞則只能識別正在復制的宿主細胞，對休眠細胞無殺傷作用。細胞毒性T細胞、輔助性T細胞等效應細胞的活化可能是HIV感染后引起的組織損傷、持續抗原刺激，以及不成熟狀態樹突狀細胞的產生誘導的。HIV能夠感染CD4+T細胞并發生復制，并最終致細胞死亡，抗原特異性T細胞大量破壞則嚴重影響免疫功能。HIV正是通過多種機制維持其在患者體內的持續感染，并影響病情的發展。

3　CD4+CD25+調節性T細胞與HIV感染

研究發現，如果從外周血單個核細胞(PBMC)中去除調節性T細胞，就會導致AIDS患者外周血中特異性CD4+和CD8+T細胞的明顯增加，這表明調節性T細胞抑制了HIV感染者體內的特異性T細胞的效應［15］。

不同比例和濃度的CD4+CD25+調節性T細胞與CD4+CD25－調節性T細胞混合培養后會發現，CD4+CD25－調節性T細胞的增殖能力隨著CD4+CD25+調節性T細胞比例的增加而逐漸減弱，同時呈現出劑量依賴的特點［16］。因此，除去患者外周血中的CD4+CD25+調節性T細胞，其機體對HIV和其他病原菌的細胞免疫應答會明顯增加。CD4+CD25+調節性T細胞標志物Foxp3高表達的HIV感染者其免疫活化程度與Foxp3低表達的感染者相比，出現明顯降低。這說明CD4+CD25+調節性T細胞會降低HIV的特異性免疫，在HIV發病過程中起到促進疾病發生發展的作用［17］。

還有一些研究發現HIV RNA病毒載量與患者外周血CD4+CD25+調節性T細胞數量呈正相關，CD4+CD25+調節性T細胞可以特異性地抑制CD4+CD25－調節性T細胞的增殖［18］。這又進一步證明了CD4+CD25+調節性T細胞能抑制HIV感染者/AIDS患者的特異性細胞免疫反應，促進感染和免疫抑制。

目前感染HIV－1者唯一有效的治療方法是高效抗反轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)。有效的HAART可以達到抑制HIV病毒復制，恢復CD4+T細胞數量，降低機體免疫系統的活化水平，重建免疫功能的目的。實驗表明，HAART有效果時，該治療能夠顯著降低CD4+CD25+調節性T細胞的活化、增殖和凋亡水平，這說明在免疫系統重建過程中CD4+CD25+調節性T細胞穩態變化趨于正常［19］。

4　結語和展望

目前已經認識到CD4+CD25+調節性T細胞在腫瘤免疫、移植免疫和自身免疫性疾病方面的作用，它可以參與機體自身免疫耐受的維持和下調機體的各種免疫應答，但是關于CD4+CD25+調節性T細胞的作用機制仍有許多不明之處。在HIV感染初期，HIV感染CD4+T細胞，抑制特異性T細胞的反應，選擇性地使CD4+T細胞數量銳減和功能降低，使機體缺乏有效的防御能力［20］。在HIV感染的進展期，CD4+CD25+調節性T細胞抑制機體過度的免疫活化，使其對機體的損害減輕，但同時患者罹患自身免疫疾病的危險性則明顯增加。通過對CD4+CD25+調節性T細胞數量及功能在HIV感染者/AIDS患者發病機制中作用的研究，有助于為臨床上治療HIV感染者/AIDS患者制定有效的方案。一方面，提高CD4+CD25+調節性T細胞數量和功能活性可以用于治療變態反應性疾病、自身免疫性疾病，并可抑制對同種異型移植物的排斥;另一方面，降低CD4+CD25+調節性T細胞數量和功能活性可以增強機體腫瘤免疫、抗感染免疫的能力。CD4+CD25+調節性T細胞在HIV與人體免疫系統的相互作用中發揮了重要作用。因此，進一步深入研究或許可以阻斷其免疫抑制功能，為HIV/AIDS感染性疾病找到新的治療途徑［21］。

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·經驗交流·

(收稿日期:2015－04－18)

doi:10.3969/j.issn.1004－437X.2015.08.034