維生素D與心血管疾病關系的研究進展

戴晨光綜述 李學奇審校

維生素D與心血管疾病關系的研究進展

戴晨光綜述 李學奇*審校

維生素D可通過多種途徑發揮與心血管疾病相關的非骨骼效應。本文綜述維生素D如何參與炎癥反應和血栓形成、如何影響內皮細胞和平滑肌細胞功能、如何調控腎素-血管緊張素系統(Renin-Angiotensin System, RAS)、如何鈣化血管進而引發心血管疾病的研究進展，為臨床心血管疾病的防治研究提供資料。

維生素D；心血管疾?。痪S生素D受體

維生素D與心血管疾病的關系近年來備受關注。人體內維生素D缺乏不僅會導致佝僂病、骨質疏松及骨軟化癥[1],而且與心血管疾病、糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病、炎癥反應等非骨骼疾病存在一定的關系，如心血管疾病人群中，維生素D缺乏癥的罹患率就較高[2]；Scragg等[3]和Motiwala等[4]的流行病學研究也發現，心血管事件多發生于冬季和/或高緯度缺乏陽光照射的地區。動物實驗也證實心血管疾病與小鼠血清中維生素D含量存在關聯[5]。本文綜述維生素D水平與心血管疾病之間的相關性及其作用機制，為心血管疾病的防治研究提供參考資料。

1 維生素D的生理代謝機制

維生素D是一種脂溶性的類固醇激素，在自然界中主要以維生素D2及維生素D3形式存在，其本身不會發生生物學效應，但當其在人體內羥基化后即具有生物活性。1,25二羥基維生素D[1,25(OH)2D]是活性最強的維生素D代謝產物 ,通過與維生素D受體(Vitamin D Receptor,VDR) 結合方式發揮作用。

維生素D的攝取有兩種途徑：一是從食物中攝入；二是經陽光照射后由皮膚合成。人體皮膚經紫外線照射后，其內的7-脫氫膽固醇轉變為不具活性的維生素D前體，再在肝臟中4種細胞色素P450酶(主要為CYP2R1)的作用下，經25-羥基化生成通常作為維生素D生物標記物的25-(OH)D； 25-(OH)D受腎內另一種細胞色素P450酶(CYP27B1)的作用，發生1α-羥基化，轉變為具有更高活性的1,25(OH)2D。這種腎內反應機制受甲狀旁腺激素和成纖維細胞生長因子23的調節。最后1,25(OH)2D進入靶器官或組織，與組織細胞中的VDR結合，發揮相應生物學效應[6]。此外，腎外組織細胞中也含有CYP27B1，這些組織細胞在CYP27B1的作用下也能生成具有活性的1,25(OH)2D。

2 VDR

VDR是核受體超家族成員，屬于配體依賴性核轉錄因子，人類的VDR基因定位于12號染色體長臂1區3帶上，基因全長75kb,含有11個外顯子，存在多個限制性內切酶位點。它所參與的基因轉錄調控機制與心血管疾病相關，其中包括了細胞增殖、細胞分裂、細胞凋亡、氧化應激、基質穩態、跨膜轉運、組織礦化及細胞黏附[7]。研究證實，VDR幾乎存在于所有心血管組織細胞中，如血管平滑肌細胞(VSMC)、血管內皮細胞(EC)、心肌細胞以及大部分免疫細胞，特別是巨噬細胞、樹突狀細胞、激活的T淋巴細胞，另外血小板也存在VDR。

3 維生素D在心血管疾病中的作用

3.1 維生素D與炎癥反應和血栓形成

動脈粥樣硬化(AS)的形成本質上是一種慢性免疫炎癥反應過程，其與血栓形成、不穩定斑塊破裂等密切相關，而免疫細胞和炎性細胞在包括AS在內的各種心血管疾病中都起到了關鍵性作用[8]。維生素D通過廣泛存在于機體各種細胞的VDR作用于相關免疫細胞和炎性細胞，調節炎性因子的表達和血栓形成。早期炎癥反應依賴于各種炎性因子的釋放，形成負反饋回路，1,25(OH)2D通常在其中起抗炎作用。1,25(OH)2D水平與促炎因子如白細胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、IL-23、腫瘤壞死因子α((TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)和C反應蛋白(CRP)水平呈負相關，而與抗炎因子IL-4、IL-10水平呈正相關[9]。淋巴細胞的增殖和分化也可分泌較多促炎因子，維生素D可以通過抑制淋巴細胞增殖分化途徑減少炎性反應因子的分泌。核轉錄因子-κB(NF-κB)廣泛存在于人體細胞中，可引發細胞內一系列炎癥級聯反應，促進機體免疫反應和炎癥反應。Suzuki 等[10]在體外培養心血管內皮細胞中發現，維生素D可抑制NF-κB的激活及細胞因子(IL-1、IL-2、TNF-α)的釋放。Jablonski 等[11]的研究也證實維生素D缺乏會導致NF-κB表達上調。所以，維生素D缺乏可能通過促進炎癥反應及血栓形成從而加重AS及心血管疾病的發生發展。

3.2 維生素D與EC和VSMC功能障礙

EC和VSMC功能障礙與促炎癥反應、血栓形成以及AS的發生發展密切相關。1,25(OH)2D可通過多種途徑保護EC功能,如抑制巨噬細胞吞噬氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)以降低泡沫細胞生成，從而使細胞內的膽固醇脂類沉積減少[12]。其機制可能為AS時，乙酰化LDL的增加,引起巨噬細胞VDR表達下降，1,25(OH)2D的介入即可從轉錄、翻譯水平上上調VDR的表達，修復VDR信號傳導的生物學功能[13]。此外，維生素D也可抑制VSMC的遷移、增殖和凋亡，減少其分泌炎癥因子、生長因子及細胞外基質蛋白，從而起到抗AS的作用。

3.3 維生素D與腎素-血管緊張素系統(RAS)

最新研究[14]顯示，維生素D抗AS、心肌肥大、纖維化的作用與抑制RAS系統有關，是體內RAS系統的負調控因子。RAS系統可刺激血管組織膠原生成及基質重構、減少彈力蛋白合成、抑制血管內部一氧化氮(NO)信號通路傳導。VDR結合配體后可與轉錄因子CREB(cAMP-response Element-binding Protein)結合，阻斷CREB與腎素啟動子cAMP反應元件結合，進而抑制腎素基因的轉錄。Gattullo 等[15]研究表明，發生粥樣硬化的動脈，其血管緊張素轉化酶(ACE)表達增加，局部的血管緊張素II(Angiotensin II,AngII)生成增多。Chen等[16]發現，通過應用VDR激動劑可抑制AngII生成，起到抑制AS形成及相關基因，包括心房鈉尿肽(ANP)、鈣調神經磷酸酶調節蛋白1(Myocyte-enriched Calcineurin-interacting Protein 1,MCIP1)、前膠原1、3基因表達上調的作用。而AngII可以促進VSMC增殖、誘發炎癥、增加氧自由基、促進黏附分子表達等，導致AS發生發展。另有研究[17]表明,VDR和1α-羥化酶基因敲除小鼠心臟腎素mRNA、AngII、ANP釋放增加，出現明顯的AS、心肌肥厚及纖維化，應用ACE抑制劑(ACEI)可顯著改善AS和心肌肥厚。

3.4 維生素D與血管鈣化

血管鈣化即血管壁上出現鈣鹽沉積，可發生于大動脈和中動脈管壁的內膜、中膜，造成血管動脈硬化、狹窄、順應性降低、脈壓增大等，是心血管疾病的重要機制，這些心血管病患者主要表現為血管鈣化、心肌鈣化及瓣膜鈣化，如冠心病、心力衰竭、肺動脈高壓、心室肥厚及心律失常等，嚴重者可引發心肌梗死甚至猝死。血管鈣化的特征是VSMC轉化為成骨樣細胞。已有研究[18]證實,1,25(OH)2D可阻斷VSMC的生長和增殖，防止血管鈣化。

4 結語

綜上，人體內維生素D水平降低與心血管疾病之間存在相關性，基礎及臨床研究證實，適量補充維生素D能對心血管疾病起到防治作用。但維生素D對心血管疾病患者的治療劑量尚不確切，需要進一步摸索。此外，一般人的維生素D攝入量也需要進一步論證，因為過量也會引起有關疾病，如腎結石、腎功能損害，惡性腫瘤及心血管疾病等[19]。所以如何針對不同人群給予適量的維生素D補充，以及如何定義其血清維生素D水平的最佳目標值尚需大規模臨床觀察及相應實驗研究的支持。

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本文作者簡介：

戴晨光(1986—)，女，漢族，碩士，研究方向為心血管疾病

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哈爾濱醫科大學附屬第四醫院，哈爾濱 150001；*

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本文2014-11-11收到，2015-01-20修回

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1005-1740(2015)01-0062-03