走近諾貝爾獎（八）細胞也能感知世界

楊先碧

美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡告訴我們，細胞也有感受環境變化的“感覺器官”。兩位科學家因發現細胞“感覺器官”的一些特殊類型而獲得2012年諾貝爾化學獎。諾貝爾獎評獎委員會向全世界人這樣解釋2012年化學獎獲得者的研究成果：“人的身體是一個精妙調和的系統，幾十億細胞之間相互作用。每一個細胞都具有微小的受體，使其可以感知周圍環境。萊夫科維茨和克比爾卡之所以被授予諾貝爾獎，是因為他們突破性地發現并解釋了這種受體的一個重要家族：G蛋白偶聯受體的內部工作機理。”

受體是細胞的感覺系統

我們人體感知外界環境的系統被稱為“感覺系統”，包括皮膚、眼睛、嘴巴、耳朵、鼻子和大腦等多個器官。而對細胞來說，感知外界環境的重要系統是名為“受體”的感受器，它就相當于人體的感覺系統。

“受體”實際上是細胞表面或內部的一種蛋白質分子，這種分子就像是細胞的通信員，它可以識別細胞內外的化學信號物質，并與這些物質結合在一起。這種奇妙的結合可以激發細胞進行“思考”，然后啟動一系列的生物化學反應，讓細胞和環境產生合理的互動。比如，細胞可以抵御來自環境中的有害化學物質，細胞也可以從環境中吸收到有利于自己的營養物質。

我們可以把“受體”看作是細胞信息之門上的一把鎖，它被打開之后就可以引發一系列的化學反應，從而把環境信息傳遞給細胞。打開這把鎖的鑰匙有許多種類，比如激素、神經遞質和一些神經信號，這些鑰匙都可以把這把鎖打開。打開之后身體細胞里面就會引發很多很多的變化，最終會導致一些基因的表達。表現在我們身體上面就是我們一些身體機能的反應，比如說心跳加快、血壓升高等都會被受體這把鎖控制。

人體內的細胞生活在一個液態的環境中，各種各樣的細胞液包圍著細胞。在這個看似簡單的環境中，來來往往的化學物質每時每刻都有所變化。隨著人體的變化，比如所在的地點、時間和情緒的變化，體內的液態環境每時每刻都在不斷變化著。為何受體有這么大的本事，可以讓細胞感知到復雜的液態環境呢？這就是生物化學家們長期以來要解決的難題之一。2012年諾貝爾化學獎的兩位獲得者則選擇G蛋白偶聯受體作為研究對象，弄清了受體是如何讓細胞感知環境的。

龐大的受體家族

萊夫科維茨和克比爾卡來自美國的同一研究小組。早在44年前，也就是1968年，當時只有25歲的萊夫科維茨就開始利用放射學的方法來追蹤細胞受體。他將碘的放射性同位素附著到各種激素上，被標記過的激素結合到細胞表面，通過追蹤同位素的放射性，就能找到該激素的受體。結果，他用儀器探測到激素和一些受體的結合過程，其中一種受體是β-腎上腺素受體。他想辦法把這種受體從細胞膜的隱蔽處提取出來，并對其工作原理有了初步認識。

由于受體是一種蛋白質分子，它的形成就必然受到基因的控制。那么，究竟是什么基因在控制β-腎上腺素受體呢？萊夫科維茨希望能從浩瀚的人類基因組中把這種隱秘的基因找出來。1984年，正在攻讀博士的克比爾卡加入到萊夫科維茨的研究團隊。那年，克比爾卡只有29歲。

克比爾卡起初并未顯露出杰出的科研才能，幾乎沒有什么醒目的成績。兩年后的一天，克比爾卡一大早就沖進實驗室，向萊夫科維茨提出要獨立承擔克隆β-腎上腺素受體的研究課題。而這個課題是萊夫科維茨在前一天剛剛提出來的。看到克比爾卡身上的專注和堅持，萊夫科維茨把這個重任交給了他。那個年代，要想從浩瀚的人類基因組中找出一個特定的基因序列，堪比大海撈針。克比爾卡用艱苦卓絕的工作證明了老師的選擇沒有錯，他最終找出了β-腎上腺素受體的基因序列。

在分析β-腎上腺素受體基因的過程中，克比爾卡發現有一些與這個基因類似的另一些基因，它們也控制著多個受體，比如視網膜上捕獲光感的受體，還有在味蕾上幫助我們感知味道的受體。結果，他發現了一個龐大的受體家族，這就是G蛋白偶聯受體。從20世紀80年代以來，越來越多的受體被歸入這個家族。

目前，科學家已經發現G蛋白偶聯受體家族有1000多個成員。它們都是膜蛋白，由1000多個基因進行編碼。這些受體的結構千變萬化，調控起來相當困難，加之它們在細胞中的含量并不多，研究起來具有相當的難度。然而，對這類受體的研究卻是十分重要的，因為人體生理代謝大多與這類受體有關。

給受體拍攝三維圖像

到目前為止，科學家只在較為高等的真核生物中發現了G蛋白偶聯受體，而且發現它參與了很多細胞信號的傳輸過程。在這些過程中，G蛋白偶聯受體能結合細胞周圍環境中的化學物質并激活細胞內的一系列信號通路，最終引起細胞狀態的改變，讓細胞有效地感知環境并作出相應的反應。

成功發現β-腎上腺素受體的基因后，克比爾卡進入美國斯坦福大學醫學院。他決定繪制一張受體蛋白的三維圖像。當時，這在諸多科學家的眼中被視為不可能完成的任務。因為，和其他種類的蛋白質相比，受體蛋白不太溶于水，很難結晶，這就難以利用X射線拍攝它們的三維圖像。

通過多年研究、嘗試，克比爾卡發現，往這些受體中引入一些小的有機基團，就能夠成功地讓受體蛋白結晶，這也就解決了無法利用X射線拍攝三維圖像的難題。2011年，在我國蘇州召開的學術會議上，克比爾卡宣布，他和研究團隊在精確的時刻——在β-腎上腺素受體被激素激活并向細胞發送信號時，獲得了β-腎上腺素受體的三維圖像。這一圖像是研究“細胞感受”的一項杰作，可謂幾十年辛苦研究的成果。

不少新藥以受體為目標

受體作為一種蛋白質，具有抗原性。人體通過自身免疫機制，可以產生抗受體的抗體。受體研究是從分子水平來闡明激素、遞質、藥物、抗體的作用機制及生理和病理過程的，因此，它已成為科學技術的前沿陣地之一。目前，受體在人類健康中的作用已經受到越來越多的重視，在臨床醫學中也得到了廣泛應用。如果體內的受體出現故障，就會患上受體病，通常受體病是受體的數量和質量發生異常改變而引起的。

在細胞的所有受體中，G蛋白偶聯受體特別重要，因為它們控制著人體對光、氣味、味道的感知，也調節著人體內腎上腺素、多巴胺以及復合胺等多種化學物質的代謝。如果人體的G蛋白偶聯受體出現異常，則人體對世界的感知就不正常，人體就會出現相關的疾病癥狀。因此，G蛋白偶聯受體在現代醫學中的地位也很突出，大約40%的現代藥物都以G蛋白偶聯受體作為靶點（即藥物作用的目標）。

受體也是人體的感受器

受體不但是細胞的感受器，更是我們人體的感受器。一位評選委員會評委在解釋這個問題時，舉起了一杯熱咖啡。他說，人們能看到這杯咖啡，聞到咖啡的香味，品嘗到咖啡的美味，喝下咖啡后心情愉悅，諸如此類的感受都離不開受體的作用。

人體的感受和細胞的感受是怎樣聯系到一起的呢？舉個例子來說，當我們遇到突發情況，腎上腺會分泌腎上腺素，這種激素進入血液中，會產生全身性的效應——眼睛瞳孔放大，心跳和呼吸加快，四肢肌肉的血流增加，所有細胞通力配合，為逃命作準備。那么，腎上腺素又是怎樣調動全身細胞的呢？那就是通過全身細胞內的受體。由此我們不難發現，其實細胞感知環境和人體感知世界是息息相關的。沒有細胞感知內部環境的變化，我們人體也難以感受外部世界的變化。

我們的感受誰知道？答案是：構成我們身體的細胞。細胞的感受誰知道？我們現在已經知道答案是：細胞中的受體。包括2012年諾貝爾化學獎兩名獲得者在內的眾多科學家發現了受體的作用，為我們揭開了人類感覺之謎。他們的研究成果為開發相關藥物提供了理論基礎。正是有了這些科學家的辛勤研究，人類的健康才有了越來越多的有力保障。

2012年諾貝爾化學獎獲獎者簡介

羅伯特·萊夫科維茨，1943年生于美國紐約，1966年在美國哥倫比亞大學獲得醫學博士學位，現為美國霍華德·休斯醫學研究所研究員，并任職美國杜克大學醫學中心藥學與生物化學教授。

布萊恩·克比爾卡，1955年生于美國明尼蘇達州利特爾福爾斯，1981年在美國耶魯大學醫學院獲得醫學博士學位，現任職美國斯坦福大學醫學院分子與細胞學教授。