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【摘要】隨著表觀遺傳學在腫瘤中的深入研究，發現組蛋白去乙酰化酶在大多數惡性腫瘤中都有不同程度的表達上調，乳腺癌作為女性最常見的實體性腫瘤之一，也被證實存在組蛋白去乙?；傅谋磉_異常。本文通過回顧近年來組蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究狀況，簡要總結了組蛋白去乙?；冈谌橄侔┲械谋磉_情況;與雌/孕激素受體的關系及其相互調控機制;組蛋白去乙酰化酶作為臨床治療靶點的應用前景和可能面臨的挑戰。

組蛋白乙?；?histone acetylation)與去乙?；?deacetylation)是組蛋白重要的表觀遺傳學修飾方式，二者通過組蛋白乙?；D移酶(histone acetyltransferase，HATs)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDACs)實現相互轉化，動態調節基因轉錄活化與轉錄抑制間的平衡。研究發現HATs/HDACs調節的失衡是許多腫瘤發生與演進的重要因素［1］，HDACs可從基因轉錄調控、信號轉導、分化凋亡等多種途徑促進腫瘤發生，因此被視為腫瘤治療的新靶點。乳腺癌是女性常見的實體性惡性腫瘤之一，近年的研究發現HDACs在乳腺癌的發生、演進中也具有一定作用，有望為臨床難治性乳腺癌提供新的治療手段和方法，是目前乳腺疾病研究領域關注的熱點。

1　組蛋白的結構和修飾方式

真核細胞染色質的基本組成單位核小體(nucleosome)是由4種組蛋白(H2A、H2B、H3和H4)各兩個分子構成的八聚體，周圍纏繞著146 bp長度的DNA，通過N末端尾部的組蛋白H1連接核小體，使染色質呈致密卷曲結構［2-3］。這種結構不僅有利于DNA與轉錄因子結合，參與轉錄調控［4］，還可實現多種可逆性的組蛋白翻譯后修飾。組蛋白H1的N端和C端分別富含疏水氨基酸和堿性氨基酸，而H2A、H2B、H3和H4則與H1相反，在N端富含精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸，C端富含纈氨酸、異亮氨酸等疏水氨基酸，這些氨基酸位點即是重要的組蛋白翻譯后修飾位點。常見的組蛋白翻譯后修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、類泛素化和核糖基化等［5］。組蛋白通過不同位點的修飾，改變原有染色質的結構，從而影響基因轉錄。

2　HDACs家族成員

1963年Phillips［6］最早發現了組蛋白中賴氨酸的乙?；揎棧^之Kleff等［7］在1995年又發現了調節乙?；揎椀拿窰ATs和HDACs，為研究組蛋白乙?；?去乙?；揎棇虻霓D錄調控奠定了基礎。目前，已知的哺乳動物體內的HDACs有18個成員，根據其組織分布特異性和在細胞內的定位可以分為4類［8］: ClassⅠ(HDAC1、2、3、8)與酵母RPD3去乙酰化酶相關，在各種組織廣泛表達。除HDAC3以外，其余3個成員均分布于細胞核，HDAC3可分布于細胞核、細胞漿甚至于細胞膜［9］; ClassⅡ(HDAC4、5、6、7、9、10)與酵母HDA1去乙?；竿?，但其分布具有組織特異性，HDAC4、5主要表達于心臟、平滑肌以及腦組織; HDAC6主要表達于心、腎、肝以及胰腺組織; HDAC7除了在心臟、平滑肌和胰腺表達外，還在胎盤組織中表達; HDAC9僅表達于平滑肌和腦組織中; HDAC10表達于腎、肝和脾組織中。此類酶在細胞中定位于胞漿和胞核，也可穿梭于胞核與胞漿之間，該類HDACs包括兩個亞類:Ⅱa類(HDAC4、5、7、9)，這一亞類的蛋白主要穿梭于細胞核和細胞質之間，并且只在部分細胞組織中表達;Ⅱb類(HDAC6、10)，HDAC6主要定位于細胞質，與多種轉錄因子的轉錄調控有關［10］; ClassⅢ是沉默信息調節因子2相關酶類(silent information regulator 2 related enzymes，即Sirtuins)，共有7個成員(Sirt1-7)，其中Sirt1、6、7分布于胞核，Sirt2分布于胞質，Sirt3、4、5位于線粒體內; Class IV(HDAC11)，定位于細胞核，與Class I、II的HDACs有較大差異，但是又含有前兩者保守的催化位點，因此被單獨歸為一類［11］。除ClassⅢSirtuins是依賴NAD+催化的酶以外，其余3類均是依賴Zn2 +催化的酶。

3　組蛋白去乙?；揎棇虻恼{控作用

組蛋白乙?；?去乙?；侵匾慕M蛋白共價修飾方式之一，二者通過HATs和HDACs的動態調節，實現相互轉化，對基因表達調控起著重要的作用。HAT將乙酰輔酶A上的疏水乙?；D移到組蛋白N端的賴氨酸殘基末端(乙酰化)，中和賴氨酸殘基側鏈的正電荷，減弱與DNA鏈上帶負電荷磷酸基團的相互作用，使染色質結構疏松，易于與轉錄因子結合，啟動轉錄。反之，HDACs通過去掉組蛋白N端的乙?；?去乙?；?，使組蛋白帶正電荷，從而與帶負電荷的DNA緊密結合，染色質恢復致密卷曲狀態，與轉錄因子的結合能力減弱，抑制基因轉錄［12］。因此，組蛋白通過與HATs或HDACs的短暫結合，實現乙酰化與去乙酰化這一動態循環修飾過程，控制著基因轉錄的啟動與關閉，從而實現靶基因的活化與沉默，是基因轉錄活化與抑制的重要標志［13-14］，高度乙酰化提示基因轉錄活化，去乙?；瘎t表明基因轉錄抑制或轉錄沉默。基因轉錄的活化與沉默對腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡起著重要的調控作用［15］，特定啟動子區域HDACs的異常表達，可導致抑癌基因的轉錄抑制，從而誘導腫瘤血管的生成與分化，腫瘤細胞的增殖、遷移、浸潤和轉移等，促進腫瘤發生與演進。此外，HDACs可通過調節細胞外基質(extracellular matrix，ECM)相關蛋白的基因轉錄，重塑ECM，進一步促進腫瘤細胞轉移和浸潤［16］。目前已在腫瘤中發現有相關抑癌基因的組蛋白高度去乙?；蚋弑磉_HDAC，證實組蛋白去乙酰化修飾對腫瘤的發生具有重要作用［17］。

4　HDACs在乳腺癌中的表達

近年來不少研究發現HDACs與乳腺癌的發生發展及其演進過程相關，也期待從中尋找到新的乳腺癌治療靶點。Suzuki等［18］報道在乳腺正常導管上皮發展為導管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)的過程中，導管上皮細胞組蛋白的乙酰化水平會顯著降低，而在DCIS發展至浸潤性導管癌(in-vasive ductal carcinoma，IDC)的過程中，其組蛋白乙酰化水平卻無顯著改變，說明組蛋白乙?；降母淖冊谌橄侔┌l生發展過程中是一個早期事件。目前研究認為在HDACs的18個家族成員中，HDAC1、2、3和HDAC6與乳腺癌的關系最密切［19-20］，并且這些HDACs在同一乳腺癌中的表達也存在差異［21］。

HDAC1在多種腫瘤組織中表達升高，并且其表達與腫瘤的演進相關。在正常的乳腺導管上皮，HDAC1僅表達于管腔上皮，而不表達于肌上皮［22］。Krusche等［22］在200例浸潤性乳腺癌粗針穿刺組織的研究中發現40％患者的腫瘤組織在蛋白水平表達HDAC1; Zhang等［23］在ER/PR陽性的乳腺癌中從蛋白和mRNA水平均檢測到HDAC1的表達升高。Müller等［21］在208例乳腺癌組織中進一步證實了HDAC1在ER/PR陽性腫瘤中的表達高于ER/PR陰性腫瘤。國內研究報道HDAC1蛋白的表達與浸潤性乳腺癌患者的年齡、臨床分期相關，與腫瘤大小、組織學分級以及淋巴結轉移狀態無關［24］。

在不同的預后分析報道中，HDAC1對患者預后影響不一致。Zhang等［23］的單因素分析顯示高表達HDAC1的患者預后較好，患者的總生存期和無瘤生存期均較長，但Krusche等［22］則認為其表達僅與患者無瘤生存期的延長有關，并不影響患者的總生存期。多因素分析結果提示HDAC1并不是判定患者總生存率和無瘤生存率的獨立預后因素［23］。Müller等［21］也認為HDAC1的表達與預后無關。目前關于HDAC1在乳腺癌中的部分研究結果尚存在差異，還有待進一步進行研究。

HDAC2被認為是早期階段促進腫瘤形成的重要酶類，與HDAC1雖屬于同一類，但在乳腺癌中的表達與HDAC1存在明顯差異。最近的一項研究認為HDAC2的表達與乳腺癌的組織學級別正相關，在高、中和低級別腫瘤中其表達率分別為43.6％、22.8％和10％，并且半數以上(56.7％)的低級別腫瘤僅少部分腫瘤細胞表達［21］。此外，與HDAC1不同的是，在ER/PR陰性和HER2過表達的腫瘤中，HDAC2的表達顯著增高，但其高表達與患者預后無關［21］。國內于兆進等［25］也曾報道HDAC2的表達與HER2過表達正相關。

在乳腺癌細胞株的研究中，下調HDAC2的表達，不僅可以促進細胞凋亡［26］，還可使受體陽性的乳腺癌細胞株呈現表達下調或缺失［27］。此外，對他莫昔芬耐藥的乳腺癌細胞株，下調HDAC2的表達，可恢復細胞對他莫昔芬治療的敏感性［27］。因此，目前認為針對HDAC2的抑制劑將有助于高級別、ER/PR陰性、HER2過表達腫瘤患者的治療。

與HDAC1、2相比，HDAC3在乳腺癌中的研究相對較少。Krusche等［22］報道44％的乳腺癌病例表達HDAC3，并且在ER/PR陽性、增殖活性較低的腫瘤中其表達率更高。但Müller等［21］認為HDAC3在ER/PR陰性的腫瘤中表達更高，這與Krusche等［22］的報道相反，并且其表達與腫瘤級別正相關。因此HDAC3在腫瘤組織中的表達在不同的研究中存在較大差異，盡管如此，目前的研究一致認為HDAC3的表達與患者預后無關，并不影響患者的無瘤生存期和總生存期［21-23］。

HDAC6作為ClassⅡ家族的成員，在胞漿和胞核中均可存在，也可穿梭于胞核與胞漿之間。研究報道HDAC6在正常乳腺導管表達于細胞核［28］，但在乳腺癌中的表達主要位于細胞漿［29-31］。在不同的研究中，HDAC6在乳腺癌中的表達存在較大差異，其表達率為26％～77％［29-31］。Zhang等［29］認為HDAC6在低級別、體積較小(＜2 cm)、ER/PR陽性的腫瘤中表達更顯著，且在單因素分析中HDAC6高表達有利于患者無瘤生存期的延長，但對總生存期并無影響，多因素分析發現HDAC6并不是患者獨立的預后因素。Saji等［31］認為HDAC6對患者的總生存期和無瘤生存期均無影響，但在ER陽性患者，HDAC6是延長患者無瘤生存期的獨立預后因素。然而，Yoshida等［30］在單因素分析中發現HDAC6高表達的患者預后較差，與Zhang等［29］的研究結果相反，但其多因素分析結果與Zhang等［29］的研究結果一致。因此，目前關于HDAC6對乳腺癌患者的預后分析存在結果的不一致性，有待于更多研究進一步明確。

5　HDACs對乳腺癌ER、PR的調節

HDAC家族成員對許多信號通路的轉錄調節起著重要的作用，其中也包括雌激素和孕激素介導的信號通路。ER、PR是乳腺癌重要的預后和治療指導指標，已有研究在蛋白和RNA水平發現HDACs 與ER/PR表達具有一定相關性，并進一步揭露了HDACs與ERα、PR之間的關系及可能的調節機制。

ERα的轉錄調節是極其復雜的，涉及至少7個啟動子在不同水平產生的大量轉錄產物，并且在不同的細胞和組織中，這些轉錄產物不盡相同［32］。Margueron等［33］和Thomas等［34］在雌激素介導的信號轉導通路中發現乙?；窃撏返年P鍵點，參與調節ER的轉錄與更新。有研究［35］認為HDAC1促使了ER陰性乳腺癌中ER的表達缺失，因為HDAC1可以使ERα啟動子沉默，從而抑制ERα表達。如果用HDAC抑制劑Trichostatin A (TSA)去除ERα啟動子上的HDAC1，恢復其組蛋白乙?；剑珽Rα則被重新激活而再度表達［36］。因此，HDAC1的沉默有利于激活ERα陰性細胞，使其再度表達ERα［34］，從而增加對激素拮抗藥物的敏感性。

相反，在ER陽性的乳腺癌細胞株中，抑制細胞內HDACs的活性，會使ERα及其應答基因的轉錄下調［37-38］，導致其表達降低或不表達。Alao等［39］認為HDACs還可能通過特定的機制調節ERα的轉錄，直接影響ERα的蛋白水平，但該機制目前尚不明確。Reid等［32］則認為ERα的轉錄調節過程并不是一個直接過程，需要一個(或多個)蛋白的共同參與實現。此外，雌激素通路中的Hsp90分子伴侶復合物對ERα調節也起著關鍵作用，Hsp90能夠結合ERα并使ERα保持其配體結合構象。特異性抑制HDAC6能使Hsp90高度乙?；?，從而減弱Hsp90與ERα的結合能力，使ERα降解［34］。因此，HDACs 對ER通路的調節是一個復雜的體系，目前的認識尚不足以闡述其明確的調節機制，其中可能涉及多種分子間的相互作用，這些分子及其作用機制都有待進一步明確。

PR作為乳腺癌常規檢測的另一項激素受體指標，與腫瘤的增殖、浸潤以及預后相關。PR的兩種亞型PRA和PRB位于同一基因的兩個不同位點，二者在組織中的表達處于一個動態平衡。在正常乳腺組織中PRA和PRB的表達水平基本一致，一旦轉變為乳腺癌，則會出現調節失常，此時PRA表達會優于PRB［34］。目前部分研究發現HDACs對PR也具有一定調節作用。

Travaglini等［38］通過抑制ER陰性乳腺癌細胞ER啟動子上HDACs的表達，發現不僅能使ERα再度表達，也能使PR的表達升高，此外通過siRNA選擇性抑制HDAC2則會使ER、PR的mRNA和蛋白表達均下調［37］，然而選擇性抑制HDAC6，通過減弱Hsp90與ERα的結合能力，可使ERα降解，但不會對PR產生影響［37］。因此，HDACs對雌激素和孕激素通路的調節既存在協同性又存在差異性，但目前對該調節機制及其相互間的作用僅是一個初步認識。

6　將HDACs作為乳腺癌靶向治療的挑戰與展望

由于HDACs在乳腺癌中有不同程度的表達上調，并且對ER、PR具有一定的調節作用，從而使其成為了乳腺癌治療研究的新靶點。目前，將HDAC抑制劑與激素拮抗藥物聯合用于治療乳腺癌，已進入2期臨床試驗階段并達到了預期的理想效果，有待3期臨床試驗進一步驗證。盡管如此，HDAC抑制劑最終推廣用于臨床乳腺癌的治療仍然面臨著一些問題:如何將這種基于表觀遺傳學修飾的治療最有效地作用于實體腫瘤;如何把握和評估治療劑量;如何在增強療效的同時降低其對非腫瘤組織的毒副作用等問題和挑戰;此外，還需制定相關治療規范以及開發新的特異性更好的靶向治療藥物。

在目前靶向治療和個體化治療的時代，更多的基礎研究將著力于探明HDACs促進乳腺癌發生、演進的機制及其與其他乳腺癌相關蛋白間的相互作用及影響;更多的臨床試驗將解決HDAC抑制劑的臨床應用問題，從而使“三陰性”乳腺癌患者能從治療中獲益。

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Recent research of histone deacetylase in breast cancer

(Department of Pathology，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

【Abstract】With the epigenetic studies in human cancers，histone deacetylase were found up-regulated in most of malignancies.In breast cancer，one of the most common female solid tumors，the abnormal expression of histone deacetylase was also detected.In this work，we will review recent studies about histone deacetylase in breast cancer，and focus on the expression in breast cancer，the relationship and regulatory mechanism with estrogen/progesterone receptor，and possible prospects or challenges when histone deacetylase were used as a clinical therapeutic target.

【Key words】Histone deacetylase，Breast cancer，Estrogen/progesterone receptor

作者簡介:王莉(1988-)，女，四川鄰水人，碩士研究生，主要從事乳腺臨床病理研究。

網絡出版時間: 2015-5-1 01∶33網絡出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150501.1333.031.html

組蛋白去乙?；冈谌橄侔┲械难芯窟M展

1 組蛋白的結構和修飾方式

2 HDACs家族成員

3 組蛋白去乙?；揎棇虻恼{控作用

4 HDACs在乳腺癌中的表達

5 HDACs對乳腺癌ER、PR的調節