天然藥物用于牙周病治療的研究進展

邊可胤(綜述)，王　麗(審校)

(天津市口腔醫院兒科，天津 300041)

天然藥物用于牙周病治療的研究進展

邊可胤※(綜述)，王麗(審校)

(天津市口腔醫院兒科，天津 300041)

摘要：牙周病是口腔疾病中的常見病、多發病，臨床常用的治療方法是機械潔治和刮治，雖能清除牙周袋內的大部分細菌，但對于清除牙周組織內部的致病菌及其毒性產物則有局限性，因此輔助藥物治療是必需的。治療牙周病的藥物主要是抗生素，但會破壞口腔中的菌群平衡。天然藥物不僅能抑制牙周病致病菌的生長，維持口腔菌群平衡，而且無耐藥性，較小或無不良反應，廉價易得，已成為國內外近年來研究的熱點。

關鍵詞：牙周病；天然藥物；抑菌治療

牙周病是一組由能夠引發自身牙周組織產生免疫炎癥反應的特定革蘭陰性厭氧菌引起的感染性疾病。牙周病是失牙的主要原因，還可能成為感染病灶，引起或加劇某些全身性疾病(如動脈硬化、心肌梗死、早產及低體質量新生兒、糖尿病及呼吸道感染等)[1]。牙周病是世界范圍的常見病、多發病，患病率可高達90%[2]。目前用于牙周病治療的藥物主要是抗生素，長期應用此類藥物易產生耐藥性，破壞口腔的菌群平衡，使牙齒著色等[3]。天然藥物可抑制牙周病致病菌的生長，調節齦下菌斑的生態平衡、降低細菌致病性，在治療牙周病方面卓有成效，現就天然藥物用于牙周病治療的研究進展進行綜述。

1牙周病主要致病菌

從牙周袋中可分離出的細菌有600多種，包括需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌，還有真菌、酵母菌、支原體和病毒[4]。正常情況下，這些細菌與宿主之間保持著一定的動態平衡，當微生物與宿主之間的平衡被打破就會引起牙周病。牙周病相關的主要致病菌有伴放線共聚菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、中間普氏菌等。伴放線共聚菌是侵襲性牙周炎的主要致病菌，文獻報道在局限性侵襲性牙周炎患者中伴放線共聚菌檢出率高達96.5%；牙齦卟啉單胞菌是從慢性牙周炎患者牙周袋中最常分離出的細菌，不僅能抵抗宿主的先天性免疫系統，還能分泌大量毒性因子，是研究牙周微生物學者的重點研究對象；具核梭桿菌是口腔壞疽性病變的主要病原菌，其檢出率隨牙周組織破壞的加重而提高；中間普氏菌與中重度牙齦炎、急性壞死性潰瘍性齦炎有關，為妊娠期齦炎的優勢菌，對它的認識目前還在進一步研究中[5]。

2抗生素類藥物用于牙周病的治療

目前對于牙周病的治療以全身或局部應用抗生素為主，包括青霉素類、四環素類、硝基咪唑類、大環內酯類等抗生素類藥物。但因抗生素可破壞口腔內菌群平衡，因此不宜長久使用，而且隨著臨床治療中抗生素的濫用，牙周厭氧菌對不同種類抗生素的耐藥性已產生，并且上升趨勢明顯。目前，抗厭氧菌類(如甲硝唑、替硝唑類)和廣譜抗生素類(如頭孢類藥物)藥物，已是口腔感染類疾病的常規用藥，有關甲硝唑耐藥菌株的產生早已有報道。牙周優勢厭氧菌多屬于革蘭陰性無芽胞厭氧桿菌，對絕大多數為β-內酰胺類抗生素耐藥。Madinier 等[6]發現，50株伴放線嗜血桿菌臨床分離株中有72%對甲硝唑耐藥，微小消化鏈球菌和厭氧鏈球菌對甲硝唑和替硝唑有不同程度的耐藥。其他具有抗菌作用的藥物，如醋酸氯已定、乙醇或者含有此類物質的藥物也具有預防和治療牙周病的作用，但同時它們具有使牙齒著色、細胞毒性等不良反應，也不能長期應用。

3天然藥物用于牙周病的治療

我國中醫中藥有五千年的歷史，有豐富的應用天然藥物治療病痛的經驗。采用天然藥物治療牙周病，主要是通過抑制致病菌的生長，降低細菌致病性，調節齦下菌斑的生態平衡。由于化學合成藥物開發的難度大、周期長、不良反應明顯，人們對從傳統天然藥物，特別是中草藥中尋找抗微生物感染的新藥越來越關注[7]。天然藥物以其相對較小或無不良反應的優勢，已成為國內外近年來研究的熱點。天然藥物不良反應小、來源廣、價格低廉、較少出現耐藥性等優點，使其研究與開發具備良好的前景[8]。目前用于牙周病治療研究較多的天然藥物主要有檸檬、五倍子、蜂膠、茶多酚、黃芩、厚樸等。

3.1檸檬檸檬是最具藥用價值的水果之一，柑橘屬植物的提取物具有廣泛的生物活性物質，它富含維生素C、檸檬酸、蘋果酸、高量鈉元素和少量鉀元素，很早就是學者們的研究對象。檸檬提取物含有聚甲氧基黃酮、橙皮苷、柚皮苷、橘黃素等活性成分，體外試驗和動物實驗表明，這些成分具有較強的抗炎活性、能抑制細菌(枯草芽孢桿菌、埃希菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、傷寒桿菌、沙門菌、痢疾志賀菌、產氣消化球菌、溶血鏈球菌和霍亂弧菌等)和病毒(單純性皰疹Ⅰ型病毒、副流感Ⅲ型病毒、脊髓灰質炎Ⅰ型病毒、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒等)的生長與繁殖，并且沒有器官蓄積性[9]。有報道，橙皮苷等成分具有抗癌、降低膽固醇、抑制血栓形成、防止黑色素形成等功效[10]。檸檬提取物對常見致齲菌(如變形鏈球菌、遠緣鏈球菌、酵母菌、枯草桿菌、乳酸桿菌)有抑制作用，檸檬提取物可抑制牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線共聚菌、具核梭桿菌等牙周病致病菌的生長，并可在不影響口腔微生態平衡的條件下，阻斷病原菌對牙面的黏附，防止牙菌斑的形成，具有預防牙周病生物膜形成的潛能[11-15]。對口腔內致病菌僅僅有抑制其生長、增殖及抗附著的作用，而不會影響口腔內總的菌落數，從而有利于維持口腔環境的微生態平衡。國外有關檸檬提取物作為牙周病的治療用藥也有報道，通過急性毒性試驗證明適合劑量下其對人體是無害的[16]。檸檬提取物對食物相關性病原菌(單核細胞增多性李斯特菌、葡萄球菌、沙門菌和腸桿菌)和真菌(假絲酵母酵母菌、白念珠菌等)等也均有抑制作用[17]。

3.2五倍子五倍子又稱文蛤、百蟲倉、木附子等，作為藥物歷史悠久，在口腔中的應用研究相對比較成熟。五倍子中的主要有效成分為五倍子鞣質(亦稱為鞣酸或單寧酸)，有收斂、抗菌、解毒、止血等作用。五倍子在微堿性、缺氧環境中可抑制牙齦卟啉單胞菌等牙周病致病菌生長，而對牙周定居菌群(如血鏈球菌)無明顯抑制，可維持牙周微生物生態平衡。趙亮和相豆豆[18]研究發現，五倍子聯合白芷復方制劑可明顯抑制混合細菌生物膜活性，效果優于氫氧化鈣。體外厭氧環境下五倍子或五倍子緩釋凝膠，在不破壞牙周局部生態平衡的情況下，對牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線共聚菌、具核梭桿菌和血鏈球菌均有抑制生長的作用，低濃度五倍子即對牙周病致病菌的蛋白酶和糖苷酶活性具有明顯抑制作用[19]。王靜等[20]觀察到，五倍子水提取物溶液對人牙周膜細胞抑制內毒素在牙骨質表面的附著，有明顯的拮抗作用，說明五倍子水提物對人牙周膜細胞有保護作用，從而可促進牙周組織的再生修復。

3.3蜂膠蜂膠是由多種植物成分、蜂蠟及其他物質混合的一種樹脂材料，具有抗氧化、抗細菌、抗真菌、抗病毒、調節免疫等特性。蜂膠是國內外研究的熱點，在口腔領域主要強調其抗微生物及抗炎(抑制透明質酸酶活性)作用。左渝陵等[21]發現，蜂房有效成分(蜂房組分3、蜂房組分4、蜂房組分5、β-谷甾醇和β-胡蘿卜苷)可在一定程度上有效抑制細菌產酸、產胞外多糖及早期黏附等致齲毒力因子。蜂膠最主要的生物活性成分是黃酮類及肉桂酸，抗炎的主要活性成分是咖啡酸β-苯乙醇酯[22]。熊萍等[23]研究顯示，云南蜂膠對牙周致病菌牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、伴放線共聚菌的生長有抑制作用，牙齦卟啉單胞菌最敏感，具核梭桿菌次之，伴放線共聚菌最不敏感。一個關于蜂蜜咀嚼片的初步研究顯示，該蜂蜜嚼片具有潛在治療牙齦炎和牙周炎的功效，在其達到或超過最小殺菌濃度時具有強烈的抗生物膜形成作用[24]。

3.4茶多酚茶多酚又名抗氧靈、維多酚、防哈靈，是茶葉中所含的一類多羥基類化合物。茶葉是我國的“傳統國飲”，茶多酚是茶葉中多酚類化合物的復合體，是茶葉中發揮生物活性功能的重要成分，具有抑菌、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。茶多酚等活性物質具解毒和抗輻射作用，茶多酚對牙周病致病菌的作用早已引起口腔學者們的重視。劉建國等[25]采用瓊脂稀釋法藥物敏感試驗研究表明，茶多酚對牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、具核梭桿菌、伴放線共聚菌等均有抑制作用，其中牙齦卟啉單胞菌對茶多酚最敏感。任蕾等[26]對6種茶葉的水浸液抑菌性進行比較，發現綠茶的抑菌效果最好。進一步研究表明，黑茶提取物不僅抑制牙周重要致病菌牙齦卟啉單胞菌的生長，還可在低于最小抑菌濃度的情況下，抑制牙齦卟啉單胞菌對口腔上皮細胞的黏附以及牙齦卟啉單胞菌膠原酶的蛋白水解活性，其作用與黑茶提取物的濃度呈正相關[27]。黑茶提取物除具有抑制牙齦卟啉單胞菌生長及毒力作用的能力外，還可調節宿主的炎癥免疫反應。

3.5黃芩黃芩別名山茶根、土金茶根，是大家熟悉的中藥之一，臨床抗菌性比黃連好，對細菌、真菌、病毒都有較強抑制活性的作用，而且不產生抗藥性。以前的研究發現，黃芩提取物對牙齦卟啉單胞菌的生長有抑制作用，其最小抑菌濃度為1 g/L，黃芩甲醇提取物對中間普氏菌、具核梭桿菌、伴放線共聚菌均有抑制作用[28]。國外有研究表明，黃芩對牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、具核梭桿菌、伴放線共聚菌等 11 種牙周可疑致病菌有抑制作用[29]。

3.6厚樸厚樸為木蘭科植物厚樸和凹葉厚樸的干燥樹皮、根皮和枝皮，其性溫，味苦辛，入脾、胃、肺、大腸經，具有燥濕消痰、下氣除滿的功能；厚樸對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、百日咳桿菌等革蘭陽性菌以及炭疽桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌、真菌、病毒均有抑制效果。厚樸的粗提物對牙齦卟啉單胞菌和福賽類桿菌的最低抑菌濃度均為1.95 g/L[30]。厚樸酚對牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線共聚菌、牙齦二氧化碳嗜纖維菌、殊異韋榮氏球菌、黑普菌、具核梭桿菌、藤黃微球菌和枯草桿菌等均有顯著的抗菌作用，且對牙齦細胞的毒性較低[31]。厚樸及其主要抗菌成分厚樸酚在抑制口腔致病菌方面有顯著的效果，且其抑菌機制也在不斷的探究之中。

3.7其他中藥研究發現，中草藥白屈菜提取物白屈菜紅堿、桂皮醛，荷葉提取物熊果酸，中藥丹皮、白芍、三七、白芷、血藤、川芎和甘草酸對牙周致病菌均有一定的抑菌作用[32-34]。一定濃度的蘑菇和菊苣提取物及蘆薈凝膠分別對中間普氏菌、牙齦卟啉單胞菌和伴放線共聚菌的生長具有抑制作用，最小抑菌濃度為0.025～0.05 g/L[35]。含有蘆薈、金銀花、金銀草和葡萄柚籽成分的漱口水可有效控制菌斑量[36]。中藥大黃的主要有效成分單體大黃素，是分布最廣泛的蒽醌類物質，具有抗菌、抗炎、保護肝腎等多種作用，研究結果表明，大黃素對多種牙周病致病菌具有抑制作用，因此大黃在治療牙周病方面有很大的應用前景[37]。

4天然藥物用于牙周病治療的前景

我國天然藥物資源極其豐富，藥用植物總數達到15 000余種，絕大多數尚未進行系統性的研究開發。許多天然藥物都具有防治牙周病的潛力，這類藥物具有取材廣、安全環保、無不良反應等優點，適合長期及預防性應用，但在廣泛用于臨床前尚需要大量的臨床試驗[38]。目前對天然藥物治療牙周病的研究較淺，多集中于單一藥物對某一菌種的體外抗菌試驗，跟蹤抗菌效果的時間也較短，還需延長時間觀察藥效的持久性。盡管天然藥物基本無細胞毒性，但濃度過高也會產生不良反應(如肝毒性、心血管毒性、肺毒性、精神作用等)，同時對抗菌活性也有影響。今后仍需繼續深入研究天然藥物的關鍵特性，在研究中特別要注意體內環境的復雜性和時效性，使之能夠安全、有效地應用于牙周病的預防及治療。

5小結

天然藥物對于牙周病的預防和治療有著巨大的優勢及潛力，具有良好的應用前景。在臨床工作中應針對天然藥物對牙周病致病菌抗炎效果的最佳濃度、最適宜作用時間、劑型制備及應用的實用性和安全性等情況開展進一步研究，隨著對其研究的不斷深入，有可能開發出更多適用于牙周病患者的天然藥物產品，為牙周病的治療提供更多的選擇。牙膏、口香糖和漱口液是較普及的預防牙周病的方式，今后可考慮加入天然藥物成分。

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Research Progress of Natural Medicine Used in the Treatment of Periodontal DiseaseBIANKe-yin，WANGLi.(PediatricDepartmentofTianjinStomatologicalHospital，Tianjin300041，China)

Abstract：Periodontal disease is a common oral disease and frequently-occurring disease,and the common treatment methods are the subgingival scaling of curettage.It can remove most of the bacteria in periodontal pockets,but cannot clean the invasive pathogenic bacteria and their toxic products in the periodontal pocket thoroughly,so auxiliary drug treatment is necessary.Periodontal therapy drugs are mainly antibiotics,but they can destroy flora balance in the oral cavity.Natural medicine not only can inhibit the growth of periodontal disease,maintain flora balance in the oral cavity,but also generates no drug resistance,with only little or no adverse reactions,and it is cheap and easily available,therefore has become a research hot spot both in domestic and abroad field in recent years.

Key words：Periodontal disease； Natural medicine； Bacteriostat

收稿日期：2015-05-07修回日期：2015-06-30編輯：鄭雪

基金項目：天津市衛生局科技基金(2011KY16)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.032

中圖分類號：R781.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3157-04