NT-proBNP與BMP-7水平在糖尿病腎病中的診斷價值

閻勁松,周麗榮※,袁 丹

(湖北醫藥學院附屬東風醫院 a.內分泌科，b.康復科，湖北 十堰 442000)

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NT-proBNP與BMP-7水平在糖尿病腎病中的診斷價值

閻勁松a,周麗榮a※,袁 丹b

(湖北醫藥學院附屬東風醫院 a.內分泌科，b.康復科，湖北 十堰 442000)

目的 探討血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)及骨形態發生蛋白7(BMP-7)在糖尿病腎病(DN)中的應用價值及其與腎功能的關系。方法 選取2013年6月至2014年6月湖北醫藥學院附屬東風醫院內分泌科收治的DN患者52例作為DN組，根據尿蛋白排泄率分為尿蛋白正常組(18例)、微量尿蛋白組(20例)和臨床尿蛋白組(14例)，另選取50例健康體檢者為對照組。采用酶聯免疫吸附測定試驗法、電化學檢測法測量52例DN患者及50例健康對照組血漿中BMP-7、NT-proBNP 水平，并檢查患者肌酐、血清尿素氮及估算的腎小球濾過率(eGFR)水平。結果 DN組患者血漿NT-proBNP水平顯著高于對照組(P<0.05)，而BMP-7水平低于對照組(P<0.05)。隨著DN患者病情損害程度的增加，NT-proBNP水平顯著上升，而BMP-7水平顯著下降(P<0.05)。NT-proBNP 與肌酐、血清尿素氮呈正相關(P<0.05)，而與eGFR呈負相關(P<0.05)。BMP-7與肌酐、血清尿素氮呈負相關(P<0.05)，而與eGFR呈正相關(P<0.05)。以病理活檢為金標準,與單一指標檢測相比，聯合檢測的敏感性、準確性、特異性較高。結論 DN患者存在明顯的腎功能損害，NT-proBNP與BMP-7與腎功能具有密切的關系，通過測定NT-proBNP、BMP-7水平能有效預測DN患者腎功能損傷程度。兩者聯合檢測可提高診斷的敏感性及特異性。

糖尿病腎病；氨基末端腦鈉肽前體；骨形態發生蛋白7；腎功能

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病患者最嚴重的并發癥之一，是導致糖尿病患者死亡的重要因素[1]。DN 早期表現為尿蛋白異常，并發展成為不可逆轉的腎功能損傷，最終發展為腎衰竭。近年相關研究指出[2]，DN患者血漿氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平顯著高于糖尿病患者。骨形態發生蛋白7(bone morphogenetic protein 7,BMP-7)是轉化生長因子家族中的一員，參與細胞增生、分化、凋亡及信號傳遞，其表達水平下調可影響腎功能[3]。本研究主要探討血漿NT-proBNP及BMP-7在DN中的應用價值及其與腎功能的關系,旨在為DN患者臨床診斷提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2014年6月湖北醫藥學院附屬東風醫院內分泌科收治的DN患者52例作為DN組，男28例、女24例，年齡39～78歲，平均(56±4)歲。均符合1999年WHO對糖尿病診斷及分型標準[4]，DN診斷標準參考Mogensen分型標準[5]。根據尿蛋白排泄率不同將DN組分為3個亞組，尿蛋白正常組(尿蛋白排泄率<30 mg/24 h)18例，男 9例、女9例，年齡42～78歲，平均(56±4)歲；微量尿蛋白組(尿蛋白排泄率 30～300 mg)20例，男12例、女8例，年齡43～78歲，平均(57±3)歲；臨床尿蛋白組(尿蛋白排泄率>300 mg)14例，男 7例、女7例，年齡39～78歲，平均(56±3)歲。另選取50例健康體檢者為對照組，男 25例、女25例，年齡35～79歲，平均(56±4)歲。上述各組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 ①血漿NT-proBNP測定：所有受試者均于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，采用Sigma 1-14離心機，以離心半徑 6 cm，2500 r/min離心15 min，處理后留取沉淀物，采用電化學檢測法分析患者血漿NT-proBNP水平，試劑盒由美國雅培公司提供。②采用酶聯免疫吸附測定試驗法測定患者血漿BMP-7 水平，試劑盒由常州華泰生物科技有限公司公司提供。③應用全自動化生化分析儀測定患者尿素氮及血肌酐等生化指標，并根據肌酐、年齡采用簡化腎飲食改良方程計算估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。eGFR=186×肌酐-年齡-0.203(女性×0.742)。以病理活檢為金標準,血漿BMP-7≤70.6 μmol/L(陽性), 或NT-ProBNP>125 ng/L(陽性)即診斷為DN，兩項均為陰性即可排除DN。

2 結 果

2.1 DN患者與對照組血漿NT-proBNP、BMP-7水平比較 尿蛋白正常組、微量尿蛋白組、臨床尿蛋白組患者血漿NT-proBNP、 尿素氮、肌酐、eGFR水平顯著高于對照組(P<0.05)，而BMP-7顯著低于對照組(P<0.05)。隨著DN患者病情損害程度的增加，NT-proBNP、尿素氮、肌酐、eGFR水平顯著上升，而BMP-7顯著下降(P<0.05)，見表1。

組別例數NT-proBNP(ng/L)BMP-7(μmol/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)eGFR[mL/(min·1.73m2)]對照組 5085±2178±73.0±0.865±432.5±5.8尿蛋白正常組181125±159a66±6a4.4±1.0a79±5a57.0±7.4a微量尿蛋白組203453±248ab56±6ab7.0±2.4ab98±6ab89.6±6.9ab臨床尿蛋白組144855±272abc22±4abc9.1±2.7abc124±9125.4±8.5abcF1112.2578.12512.02118.26520.256P0.0000.0000.0000.0000.000

DN:糖尿病腎病;NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；BMP-7：骨形態發生蛋白7;eGFR:估算的腎小球濾過率;對照組：健康體檢者；a與對照組比較，P<0.05；b與尿蛋白正常組比較，P<0.05；c與微量尿蛋白組比較，P<0.05

2.2 DN患者腎功能指標與NT-proBNP、BMP-7水平的關系 NT-proBNP與肌酐、血清尿素氮呈正相關(P<0.05)，而與eGFR呈負相關(P<0.05)。BMP-7與肌酐、血清尿素氮呈負相關(P<0.05)，而與eGFR呈正相關(P<0.05)，見表2。

表2 DN患者腎功能指標與NT-proBNP、BMP-7水平的關系

DN:糖尿病腎病; NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；BMP-7：骨形態發生蛋白7;eGFR:估算的腎小球濾過率

2.3 NT-proBNP與BMP-7在DN診斷中的應用 與單一指標檢測相比，聯合檢測的敏感性、特異性、準確性較高，見表3。

表3 NT-proBNP與BMP-7在DN患者中的診斷效能 (%)

NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；BMP-7：骨形態發生蛋白7; DN:糖尿病腎病

3 討 論

DN早期診斷缺乏特異性癥狀及體征，臨床上常用檢測指標如肌酐、血清尿素氮敏感性及特異性較低，容易導致誤診、漏診。因此,尋找靈敏度和特異度高、診斷方便的指標對提高早期DN的診斷準確度具有積極的意義。腦鈉肽是由心室肌細胞分泌的神經激素，最初合成狀態為腦鈉肽前體，隨后裂化為無生物學活性的NT-proBNP及具有生物學活性的腦鈉肽[6]。NT-ProBNP作為無生物學活性物質唯一的清除途徑是經腎小球濾過，因此通過測定NT-ProBNP水平能有效預測患者腎功能情況[7]。相關研究發現[8]，DN患者血漿NT-ProBNP 水平顯著高于對照組，其水平升高與腎功能減退具有密切的關系。本研究結果顯示，DN組患者血漿NT-ProBNP 水平顯著高于正常對照組(P<0.05)，且隨著DN病情的發展，其水平顯著增加。經Pearson相關因素分析顯示，NT-proBNP與肌酐、血清尿素氮呈正相關(P<0.05)，進一步表明NT-proBNP水平與腎功能相關。其可能原因是在DN患者中由于血漿NT-proBNP在腎組織受體中的表達水平減少，當超過生理代償負荷時，NT-proBNP可抑制腎臟腎素-血管緊張素活性，導致血管緊張素生成增多，從而誘導細胞炎性因子釋放，損傷腎組織[9]。

國內相關研究指出[10]，腎組織中BMP-7水平與DN腎功能具有密切的關系。欒蓉和邱麗筠[11]研究證實了BMP-7在DN中的治療價值，BMP-7可部分逆轉DN誘導的腎肥大，并可恢復腎小球組織、尿蛋白排泄率及腎小球濾過率。Wong等[12]研究指出，隨著DN病情的發展，腎組織中BMP-7水平顯著下降。本研究結果顯示，DN組患者血漿BMP-7水平低于對照組(P<0.05)。隨著DN患者病情損害程度的增加，BMP-7水平顯著下降(P<0.05)，提示BMP-7表達水平下調與腎功能異常有密切的關系。分析其原因可能與BMP-7能減少腎小管間質纖維化及炎癥反應發生有關。BMP-7可通過抑制腎小管上皮細胞凋亡，防止足細胞脫落，減少促炎因子表達，拮抗轉化生長因子β對腎小管上皮間質轉分化作用有關[13]。陳利群等[14]研究也指出，血清BMP-7水平可作為DN患者腎損害程度的預測指標，逆轉低BMP-7水平可能會有效延緩DN患者病情的進展。本研究結果顯示與單一指標檢測相比， NT-ProBNP與BMP-7聯合檢測的靈敏性、準確性、特異性較高,從而提示臨床工作者可通過聯合檢測的方法以提高DN患者臨床診斷準確性。

綜上所述，DN患者存在明顯的腎功能損害，NT-proBNP與BMP-7與腎功能具有密切的關系，通過測定NT-proBNP、BMP-7水平能有效預測DN患者腎功能損傷程度。兩者聯合診斷可提高診斷準確度。

[1] 吳碧紅,蔡早育,潘潔茹,等.N末端B型鈉尿肽原及白細胞介素-6在糖尿病腎病診斷中的臨床意義[J].廣東醫學,2011,32(12):1604-1605.

[2] 余金波,鄒建洲,劉中華,等.氨基末端腦鈉肽前體預測血液透析患者透析中低血壓的發生[J].中華腎臟病雜志,2012,28(9):698-704.

[3] Senmaru T,Fukui M,Tanaka M,etal.N-terminal pro-brain natriuretic peptide could be a marker of subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes[J].Heart Vessels,2013,28(2):151-156.

[4] World Health Organization Study Group.Diabeces Mellitus[M].WHO Technical Report Series,1985:1-104.

[5] Puavila IG,Chanprasertyotin S,Sriphrapradaeng A.Diagnostic criteria for diabetes mellitus and other categories of glucose into lerance 1997 criteria by the Expert committeeon the diageosis and classification of diabetes mellitus (ADA),1998 WHO consultaion criteria and 1985 WHO criteria[J].Diabetes Res Clin Pract,1999，44(1):21-26.

[6] Danis R,Ozmen S,Arikan S,etal.Predictive value of serum NT-proBNP levels in type 2 diabetic people with diabetic nephro-pathy[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,95(3):312-316.

[7] 李明珠,張金盈,沈德良,等.冠狀血管造影術前血漿氨基末端腦鈉肽前體水平與造影劑腎病發生的相關性研究[J].中國全科醫學,2014,17(3):278-281.

[8] Takase H,Dohi Y.Kidney function crucially affects B-type natriuretic peptide (BNP), N-terminal proBNP and their relationship[J].Eur J Clin Invest,2014,44(3):303-308.

[9] Jafri L,Kashif W,Tai J,etal.B-type natriuretic peptide versus amino terminal pro-B type natriuretic peptide:selecting the optimal heart failure marker in patients with impaired kidney function[J].BMC Nephrol,2013,31(2):114-117.

[10] 朱虹,趙貴辛,劉鐵奇,等.血清骨形態發生蛋白-7與2型糖尿病腎病病變程度的臨床研究[J/CD].中華臨床醫師雜志:電子版,2014,(9):1615-1619.

[11] 欒蓉,邱麗筠.普羅布考對早期糖尿病腎病患者血清脂聯素和BMP-7的影響[J].中華全科醫學,2012,10(11):1706-1708.

[12] Wong MG,Perkovic V,Woodward M,etal.Circulating bone morphogenetic protein-7 and transforming growth factor-β1are better predictors of renal end points in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Kidney Int,2013,83(2):278-284.

[13] 張之杰,于寧,王正濱,等.腎血流彩色多普勒檢測與骨形態發生蛋白-7檢測在2型糖尿病腎病早期診斷中的價值[J].中華超聲影像學雜志,2012,21(7):591-594.

[14] 陳利群,余素君,甘華,等.氯沙坦對糖尿病腎病患者血和尿中骨形態發生蛋白7濃度的影響[J].重慶醫學,2011,40(23):2318-2320.

Diagnosis Value of the Levels of NT-proBNP and BMP-7 in Patients with Diabetic Nephropathy

YANJin-songa,ZHOULi-ronga,YUANDanb.

(a.DepartmentofEndocrinology,b.DepartmentofRehabilitation,DongfengHospitalAffiliatedofHubeiMedicalCollege,Shiyan442000,China)

Objective To investigate the diagnosis value of the levels of N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP) and bone morphogenetic-7(BMP-7)in patients with diabetic nephropathy(DN) and their relationship with the renal function.Methods A total of 52 DN patients admitted in Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei Medical College from Jun.2013 to Jun.2014 were selected as DN group,including 18 cases with normal level of urine protein, 20 cases with microalbuminuria and 14 cases with clinical proteinuria according to the urinary protein excretion rates,while another 50 healthy subjects underwent physical examination in the hospital during the same period were served as control group.The levels of BMP-7 and NT-proBNP of 52 DN patients and 50 healthy people were detected by ELISA and electrochemical methods,while levels of creatinine,blood urea nitrogen and estimated glomerular filtration rate(eGFR) of the two groups were compared.Results In DN group,plasma level of NT-proBNP was higher than the control group(P<0.05),while plasma level of BMP-7 was lower than the control group (P<0.05).With the severity of DN patients increased,the levels of NT-proBNP were significantly increased,while the levels of BMP-7 were significantly decreased(P<0.05).NT-proBNP level was positively correlated with levels of creatinine and blood urea nitrogen(P<0.05),while negatively correlated with eGFR(P<0.05).BMP-7 level was negatively correlated with levels of creatinine and blood urea nitrogen(P<0.05),while positively correlated with eGFR(P<0.05).The detection sensitivity,accuracy,specificity of combined detection were higher than single index detection taking pathologic biopsy results as the golden standard.Conclusion DN patients have significant renal impairment,their levels of NT-proBNP and BMP-7 have close relationship with renal function.Detection of NT-proBNP and BMP-7 levels can effectively predict the degree of renal dysfunction in DN patients.Combined detection of both indexes can improve the diagnostic sensitivity and specificity.

Diabetic nephropathy; N-terminal pro-brain natriuretic peptide; Bone morphogenetic protein-7; Renal function

R587.2

A

1006-2084(2015)12-2245-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.050

2014-12-01

2015-03-31 編輯：相丹峰