大環內酯類抗菌藥物輔助治療肺部銅綠假單胞菌感染療效和安全性的系統評價

何 芳，何世學，陳赫軍，脫鳴富（.哈勵遜國際和平醫院，河北衡水 053000；.平涼市人民醫院，甘肅平涼 744000）

銅綠假單胞菌（PA）是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發酵菌，是支氣管擴張合并感染、慢性阻塞性肺疾病合并感染和肺炎等下呼吸道感染的主要致病菌[1]。PA是臨床最常見的多重耐藥和泛耐藥的致病菌之一，2012 年中國細菌耐藥性檢測（CHINET）結果顯示，PA 對碳青霉烯類的耐藥率已經高于青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物[1-2]，由多重耐藥PA引起的下呼吸道感染病死率高、治療困難。對于多重耐藥PA和非多重耐藥PA但病情嚴重的下呼吸道感染患者，采用聯合治療較單藥治療可明顯降低患者的病死率[1，3]。大環內酯類抗菌藥物單用對PA無抗菌活性，但大量的體外研究證明，大環內酯類藥物能顯著提高PA對抗菌藥物的敏感性[4-5]。近年來，在國內外期刊上發表了相當數量的有關大環內酯類抗菌藥物輔助治療肺部PA 感染臨床療效的隨機對照試驗（RCT），但大部分研究為小規模的臨床試驗，數據零散、入選病例少，說服力不足。因此，本文采用Meta 分析的方法系統評價大環內酯類抗菌藥物輔助治療肺部PA感染的療效和安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外已公開發表的RCT，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有患者用藥前經病原學檢查均證實PA感染，性別與年齡不限，療效評判標準合理準確。治療前兩組患者年齡、性別、部分癥狀和體征、實驗室檢查、并發癥及合并基礎疾病情況比較，差異無統計學意義，具有可比性。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予常規治療，即根據藥敏結果，選用對PA敏感的抗菌藥物單用或聯用，如環丙沙星、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉等，用法用量均為符合說明書規定的正常用量；試驗組患者在對照組治療的基礎上加用大環內酯類抗菌藥物。

1.1.4 結局指標 療效指標包括①臨床有效率、②PA清除率、③臨床體征改善情況；安全性指標為④藥物不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 原始資料為非公開發表的文獻、非RCT 研究、動物試驗、綜述、重復報道的研究等。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Ovid、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫；手工使用百度、谷歌等檢索工具檢索相關資料及各論文參考文獻目錄，檢索年限為2000年1月－2014年7月，檢索語種為中文或英文。中文檢索詞為：“銅綠假單胞菌”“阿奇霉素”“克拉霉素”“羅紅霉素”“紅霉素”“琥乙紅霉素”；英文檢索詞為：“Pseudomonas aeruginosa”“Azithromycin”“Roxithromycin”“Clarithromycin”“Erythromycin”“Erythromycin ethylsuccinate”。

1.3 文獻資料提取和質量評價

由兩位研究者獨立依據預先制定的文獻納入標準對檢索出的引文信息進行篩選，剔除明顯不合格的文獻，對肯定和不能肯定的文獻檢索全文后再進行篩選。如果文獻中提供的信息不全面，或者有疑問，通過與作者聯系獲得信息后再決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協助解決。由兩位研究者根據Cochrane 5.1系統評價員手冊和Jadad修訂后的評分量表制定方法學質量評價表，對所有納入研究進行評分，具體包括以下4項內容：1）隨機序列的產生；2）隨機化隱藏；3）盲法；4）撤出與退出?？偡譃? 分，其中0 分為非RCT，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.2 統計軟件進行統計學分析處理。計數資料采用比值比（OR）為分析指標，計量資料采用均數差（MD）統計，兩者均以95%可信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，顯著水平為α＝0.1。如果各研究間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行分析；反之，采用隨機效應模型分析。必要時，采用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與質量評價結果

共檢索到相關文獻33 篇，閱讀文題及摘要后剔除重復和不合格文獻16篇，進一步閱讀全文后排除不符合納入標準的4篇，最后納入13篇（項）研究，合計872例患者，其中試驗組455例，對照組417例[6-18]。13篇文獻均為RCT，4篇文獻提到了隨機分組方法[7-9，17]，其中2篇采用隨機數字表法[9，17]，其余均未描述隨機方法；2篇采用安慰劑對照研究[9，17]；2篇提到失訪，失訪比例均＜10%[7，15]；1篇提到隨訪[18]；13篇文獻間均衡性良好，5篇為高質量研究（2 篇Jadad 評分為5 分，3 篇為4 分）[7-9，17-18]，其余為低質量研究，詳見表1。

2.2 Meta分析結果

表1 納入研究基本信息與質量評價結果Tab 1 Results of general information and quality evaluation of included studies

2.2.1 臨床有效率 13項研究報道了臨床有效率[6-18]，各研究間無統計學異質性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta 分析結果顯示，試驗組患者臨床有效率顯著高于對照組[OR＝6.42，95%CI（4.23，9.74），P＜0.001]。

2.2.2 PA 清除率 10 項研究報道了PA 清除率[6-15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者PA清除率顯著高于對照組[OR＝6.10，95%CI（4.10，9.09），P＜0.001]。

2.2.3 臨床體征 試驗組患者臨床體征改善時間顯著短于對照組（P＜0.001），Meta分析結果詳見表2。

2.2.4 不良反應發生率 7 項研究報道了不良反應發生率[6，8-10，14，16-17]，各研究間無統計學異質性（P＝0.79，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta 分析結果顯示，兩組患者ADR發生率比較差異無統計學意義[OR＝1.30，95%CI（0.73，2.31），P＝0.37]。

2.3 偏倚性分析

以臨床有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖4。結果顯示，圖形呈現對稱的倒漏斗狀，上窄下寬，左右對稱，數據點主要分布在中部，但比較分散，提示可能存在發表偏倚性。

圖1 兩組患者臨床有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total clinical efficacy rate in 2 groups

圖2 兩組患者PA清除率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the PA clearance rate in 2 groups

表2 兩組患者臨床體征的Meta分析結果Tab 2 Result of Meta-analysis of clinical signs in 2 groups

圖3 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the ADR incidence in 2 groups

圖4 臨床有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of total clinical efficacy rate

3 討論

研究顯示，大環內酯類抗菌藥物通過抑制PA藻酸鹽和表多糖的產生，影響PAⅢ型分泌系統，減少毒力因子的產生；破壞PA 的表面結構，抑制細菌對宿主的黏附；抑制細菌QS 系統，減少自身信號誘導分子的產生；增加炎癥細胞聚集，減少炎性細胞凋亡；增加呼吸道痰液的清除，降低痰液黏稠度；對PA具有暴露時間依賴性殺菌的功能等藥理作用[19]。臨床常用的為14、15環大環內酯類抗菌藥物，如阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、琥乙紅霉素等，其中阿奇霉素的作用最強；而16 環大環內酯類抗菌藥物，如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等無此作用[1，19]。

張曉春等[9]、梁濤等[17]研究發現，阿奇霉素能顯著降低PA對環丙沙星的最小抑菌濃度。本研究結果顯示，在選用PA敏感抗菌藥物的基礎上聯用大環內酯類抗菌藥物較之單用PA敏感抗菌藥物，能顯著提高患者的臨床有效率[OR＝6.42，95%CI（4.23，9.74），P＜0.001]和PA 清除率[OR＝6.10，95%CI（4.10，9.09），P＜0.001]，表明大環內酯類抗菌藥物對于PA 具有協同抗菌活性。兩組患者治療期間均無肝腎功能衰竭、過敏性休克等嚴重不良反應發生，無患者因不良反應不能耐受而中止治療，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義[OR＝1.30，95%CI（0.73，2.31），P＝0.37]，說明大環內酯類抗菌藥物輔助治療肺部感染PA的安全性較好。

本研究的局限性包括：（1）納入的13 篇文獻均為中文，偏倚性研究提示可能存在一定的發表偏倚；（2）納入研究的高質量文獻較少，多數研究存在隨機方法不明確、未采用雙盲法、分配隱藏不準確、樣本量小等問題；（3）不排除某些陰性研究結果未發表的問題存在，使結論的論證強度受到影響。

綜上所述，大環內酯類抗菌藥物輔助治療肺部PA感染療效與安全性較好。受納入研究方法學質量限制，該結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

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