噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病有效性和安全性的Meta分析Δ

任艷平，石 蕊，張 睿，王 倩，李 岑，盧丹丹，趙可新（中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院，河北廊坊 065000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以氣道受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，是可以預(yù)防和治療的疾病[1]。由于機(jī)體自身防御和免疫功能的降低以及外界各種有害因素的影響，COPD常反復(fù)發(fā)作，其患病率、病死率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。支氣管舒張藥是控制COPD癥狀的重要治療藥物，主要包括β2受體激動(dòng)藥和抗膽堿能藥[2]。噻托溴銨是新一代長(zhǎng)效抗膽堿藥，選擇性作用于M3和M1受體，作用長(zhǎng)達(dá)24 h 以上，因此僅需每日使用1次，患者依從性較好。本研究首次對(duì)國(guó)內(nèi)外已公開(kāi)發(fā)表的噻托溴銨治療COPD 的療效和安全性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta分析，以為其臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）RCT；（2）研究對(duì)象為2011 年修訂版指南[3]確診的COPD 患者，年齡與性別不限；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予噻托溴銨治療，對(duì)照組患者給予安慰劑治療，均采用吸入給藥方式。（4）結(jié)局指標(biāo)：以第1 秒用力呼氣容積（FEV1）為主要療效結(jié)局指標(biāo)，以用力肺活量（FVC）、圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）得分、COPD 急性加重率為次要療效結(jié)局指標(biāo)，以口干發(fā)生率為安全性結(jié)局指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和綜述文獻(xiàn)；（2）未提及使用隨機(jī)方法以及未設(shè)立對(duì)照組的臨床療效試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane 圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2013 年9 月。英文檢索詞為：“Tiotropium bromide”“Chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“RCT”“Placebo”；中文檢索詞為：“噻托溴銨”“慢性阻塞性肺疾病”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“安慰劑”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行。首先閱讀文章題目和摘要，將與納入標(biāo)準(zhǔn)明顯不符合的試驗(yàn)排除后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否最終納入。然后兩位評(píng)價(jià)員交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果。意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或征求第三方意見(jiàn)解決。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：文獻(xiàn)名稱、作者、來(lái)源、國(guó)家等；②文獻(xiàn)特征：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間、隨機(jī)化方法、分配方案隱藏方法、盲法等；③干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo)：納入研究中報(bào)道的所有的結(jié)局指標(biāo)；⑤研究結(jié)果：定性結(jié)果、定量結(jié)果、不良反應(yīng)事件。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的由方法學(xué)家、編輯和系統(tǒng)評(píng)價(jià)員共同制定的新的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”，包括6個(gè)方面內(nèi)容：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示并進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)。如果各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性明顯時(shí)首先分析異質(zhì)性來(lái)源，去除異質(zhì)性大的研究后再用固定效應(yīng)模型分析。對(duì)不能應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型的試驗(yàn)，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共檢索出文獻(xiàn)4 558 篇，通過(guò)閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除文獻(xiàn)4 540篇；對(duì)可能納入的文獻(xiàn)閱讀全文，并由文獻(xiàn)追溯獲得1 篇，最終納入19 篇（項(xiàng)）RCT[4-22]，合計(jì)16 318 例患者。納入研究的患者最多有3 535例，最少有83例，療程為4～192周。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)均對(duì)隨機(jī)方法和隨機(jī)分配方案的隱藏進(jìn)行了描述，6 項(xiàng)研究未報(bào)道失訪人數(shù)及失訪原因[6，11，13-14，18，22]。所有納入研究基線可比。所有的文獻(xiàn)均有明確的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，多采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的《COPD 診療規(guī)范》或符合《COPD全球倡議》的診斷標(biāo)準(zhǔn)（GOLD）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FEV110項(xiàng)研究報(bào)道了FEV1[6-7，9，11，13-14，18，20-22]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.24，I2＝21%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.13，95%CI（0.12，0.14），P＜0.001]。

2.3.2 其他指標(biāo) 各項(xiàng)次要療效結(jié)局指標(biāo)的Meta 分析結(jié)果詳見(jiàn)表1。

圖1 兩組患者FEV1值的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of FEV1in 2 groups

表1 各項(xiàng)次要療效結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of efficacy for the other indexes

2.3.3 口干發(fā)生率 8項(xiàng)研究報(bào)道了口干發(fā)生率[4-6，10，18，20-22]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.21，I2＝21%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者口干發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝3.8，95%CI（3.03，4.76），P＜0.001]。

圖2 兩組患者口干發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of dry mouth in 2 group

2.4 敏感性分析

依次將各指標(biāo)中大樣本和結(jié)果差異較大的試驗(yàn)剔除后再重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，剔除前、后的分析結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明本研究穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以FEV1為指標(biāo)，使用Rev Man 5.0軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示，倒漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，結(jié)果較可靠。

圖3 FEV1的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of FEV1

3 討論

噻托溴銨主要適用于COPD的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫、伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。本次Meta 分析共納入了19 項(xiàng)RCT，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1、FVC、SGRQ 得分和COPD急性加重率顯著優(yōu)于對(duì)照組。安全性方面，試驗(yàn)組患者口干發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，提示該藥安全性有待提高。

噻托溴銨是一個(gè)長(zhǎng)效、特異性的抗毒蕈堿藥物，通過(guò)與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，可抑制由副交感神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿所導(dǎo)致的膽堿能效應(yīng)（支氣管收縮）。作為四價(jià)銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時(shí)具有局部（支氣管）選擇性，由此可達(dá)到局部治療效果而不產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用。盡管納入的研究在方法學(xué)質(zhì)量方面存在隨機(jī)方法不明、分配隱藏不清楚、盲法實(shí)施不明確等不足之處[1]，但仍然可以為噻托溴銨的臨床有效性和安全性提供參考。

本文僅分析了噻托溴銨對(duì)比安慰劑治療COPD的療效，而噻托溴銨與其他治療COPD藥物的比較結(jié)果尚不確定，療效需進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)的原始研究予以證實(shí)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)噻托溴銨不良反應(yīng)的研究并不廣泛，本文只選取了口干作為不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)。由于COPD為慢性疾病，病程長(zhǎng)、疾病進(jìn)展緩慢，多合并有情緒和心理等方面的變化，因此噻托溴銨治療COPD的安全性更需要進(jìn)一步的綜合研究分析。

綜上所述，噻托溴銨治療COPD療效較好，但易引起口干的不良反應(yīng)。受納入研究方法學(xué)的限制，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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