沙美特羅替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效和安全性的Meta分析

李 銳，劉 新，盧來春，王明霞（.重慶醫(yī)科大學藥學院，重慶 40006；.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 40004）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有不完全可逆、呈進行性發(fā)展氣流受限特征，可預防和治療的疾病[1]。導致COPD發(fā)展的關鍵因素是急性發(fā)作，從而使COPD成為當前病死率較高的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病。目前，使用長效β受體激動藥沙美特羅聯(lián)合糖皮質激素丙酸氟替卡松復方制劑霧化吸入治療COPD急性加重期（AECOPD）的報道較多，但兩者合用是否真正改善了治療效果，特別是對AECOPD的患者是否有效，國內尚缺乏此方面的薈萃分析資料。因此，筆者采用Meta 分析的方法，系統(tǒng)評價了沙美特羅替卡松粉吸入劑治療AECOPD 的療效和安全性，以為臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、Cochrane 圖書館、PubMed、EMBase，檢索年限為2002 年1 月－2014 年12 月，同時對COPD相關的專業(yè)雜志輔以手工和其他檢索。中文檢索詞包括：“沙美特羅替卡松”“舒利迭”“慢性阻塞性肺疾病”“急性”“加重”“重度”；英文檢索詞包括“COPD”“AECOPD”“Salmeterol-fluticasone”“Seretide”“Advair”“Viani”“Acute”“Severe”。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 ①診斷符合《COPD診治指南》（2007年修訂版，以下簡稱《指南》）及《COPD全球倡議》（GOLD），臨床確診為AECOPD 患者；②所有患者基線情況一致，具有可比性；③患者年齡、性別不限。

1.2.3 干預措施 試驗組患者在常規(guī)治療（抗感染、止咳、化痰及對癥支持治療）的基礎上，加用沙美特羅替卡松粉吸入劑（50 μg/500 μg）吸入治療；對照組患者僅進行常規(guī)治療，或加用其他治療COPD的藥物進行治療。

1.2.4 結局指標 療效指標包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%預計值）；安全性指標為不良反應發(fā)生率。

1.2.5 排除標準 ①不符合納入標準；②重復發(fā)表；③未設置對照試驗；④試驗設計不嚴謹；⑤試驗組除給予沙美特羅替卡松粉吸入劑外還聯(lián)用有其他治療AECOPD的藥物。

1.3 資料提取

分別由兩位評價者獨立地檢索文獻，并對符合納入/排除標準的文獻進行文題和摘要的全文檢索及評價，意見不一致時通過討論或由第三方決定。最終由一位評價者提取和錄入數據資料，另一位評價者核對信息。

1.4 文獻質量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版推薦的標準來評價納入研究的方法學質量[2]。評價標準包括：隨機方法，分配隱藏，采用盲法，數據的完整性，選擇性報告研究結果，失訪與退出。若納入研究完全滿足上述質量標準，則存在較小的偏倚，質量為A 級；若部分滿足，則存在中度的偏倚，質量為B 級；若完全不滿足，則存在較大的偏倚，質量為C 級。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網提供的Rev Man 5.1統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＞0.05，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析；反之，采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析[3]。同時，采取亞組分析減少異質性的影響。計量資料采用標準化均數差（SMD），計數資料采用相對危險度（RR），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義[4]。同時，采用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚的分析[5]。

2 結果

2.1 納入研究基本信息和方法學質量評價結果

初步檢索獲得973 篇文獻，通過閱讀文獻的文題、摘要和全文，按照納入與排除標準，最終納入13 篇文獻[6-18]（中文10篇，英文3 篇），共17 項RCT。兩組患者依從性和基線一致。試驗組患者均給予沙美特羅替卡松治療，對照組患者采用常規(guī)治療[6-7，10-14，17]、硫酸沙丁胺醇單藥治療[8-9，15]、丙酸氟替卡松單藥治療[8]、沙美特羅單藥治療[16]、沙美特羅+氟替卡松聯(lián)合治療[18]；療程為1～24 周；評價指標包括FEV1[8-10，12，16，18]、FEV1/FVC[6-12，14]、FEV1%預計值[6-11，13-14，17-18]、不良反應發(fā)生率[11，15-17]。

方法學方面，除錢源等[8]不清楚隨機方法外，其他各個文獻均提及“隨機”；除Kardos P等[16]和Tonne1 AB等[18]分別進行了雙盲和非盲法分組外，其他均不清楚是否進行了盲法分組；除Kardos P 等[16]、Hagedorn C 等[17]和Tonne1 AB 等[18]報道了失訪和退出外，其他文獻均未報道；雖然所有文獻均未提及分配隱藏，但均具有完整的數據且數據結果無選擇性報道。所有納入文獻的質量均為B級。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 FEV1FEV1是判斷COPD患者肺功能氣流受限的重復性較好的客觀指標，也是目前臨床最常用的COPD藥物試驗評價指標以及COPD患者病情分級的依據[19]。6篇文獻，共10項研究報道了FEV1[8-10，12，16，18]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.44，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta 分析結果顯示，試驗組患者FEV1高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝0.47，95%CI（0.41，0.53），P＜0.001]。

圖1 兩組患者FEV1的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the FEV1in 2 groups

2.2.2 FEV1/FVC FEV1/FVC是衡量肺功能的敏感指標，可檢出輕度的氣流受限[8]。8 篇文獻，共11 項研究報道了FEV1/FVC[6-12，14]，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.001，I2＝81%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta 分析結果顯示，試驗組患者FEV1/FVC顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝1.08，95%CI（0.76，1.39），P＜0.001]。

圖2 兩組患者FEV1/FVC的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the FEV1/FVC in 2 groups

2.2.3 FEV1%預計值 FEV1%預計值同樣也是衡量肺功能中、重度氣流受限的良好指標，其變異小、易于操作[8]。10篇文獻，共14 項研究報道了FEV1%預計值[6-11，13-14，17-18]。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.001，I2＝90%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者的FEV1%預計值顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝0.83，95%CI（0.60，1.06），P＜0.001]。

圖3 兩組患者FEV1%預計值的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FEV1percentage of predicted value in 2 groups

2.2.4 不良反應發(fā)生率 沙美特羅替卡松粉吸入劑用于AECOPD治療時，也可能引起全身不良反應。有4篇文獻報道了不良反應發(fā)生率[11，15-17]，按照不良反應發(fā)生類型分成5 個亞組進行分析，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.06，I2＝48%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果表明，試驗組患者的不良反應發(fā)生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.38，95%CI（1.02，1.87），P＝0.03]。各亞組不良反應發(fā)生率的Meta分析結果詳見表1。

表1 各亞組不良反應發(fā)生率的Meta分析結果Tab 1 Results of Meta-analysis on the incidence of adverse reactions in 2 groups

2.3 發(fā)表性偏倚

在納入的各項研究中，F(xiàn)EV1%預計值相對于其他指標報道較多，為了較全面地反映納入文獻的情況，本文最終采用FEV1%預計值來進行倒漏斗圖分析，詳見圖4。結果，倒漏斗圖形左右不對稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚。

圖4 FEV1%預計值的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of FEV1percentage of predicted value

3 討論

對于COPD 的治療，藥物治療仍是主要手段。在AECOPD患者中，聯(lián)合應用吸入糖皮質激素和長效β受體激動藥比其單獨應用時療效更好，可以有效預防和控制癥狀，改善患者的肺功能，減少急性發(fā)作，提高生活質量。而高劑量的沙美特羅替卡松粉吸入劑（50 μg/500 μg）療效更為顯著[20]。在療效評價方面，本次Meta分析結果顯示，沙美特羅替卡松粉吸入劑能顯著改善AECOPD 患者的肺功能。根據FEV1、FEV1/FVC、FEV1%預計值的各亞組分析結果來看，沙美特羅替卡松粉吸入劑相較于常規(guī)治療和硫酸沙丁胺醇單藥治療時效果較好，但與沙美特羅單藥及沙美特羅+丙酸氟替卡松聯(lián)合用藥時效果無明顯差異；另外，與丙酸氟替卡松單藥比較時除FEV1%預計值顯示差異無統(tǒng)計學意義外，其余2個指標均顯示有統(tǒng)計學意義（即沙美特羅替卡松粉吸入劑療效優(yōu)于丙酸氟替卡松）。安全性方面，本次Meta 結果表明，試驗組患者的不良反應發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示臨床醫(yī)師在應用該藥時要注意其不良反應的發(fā)生，且該藥的安全性有待提高。

本次Meta 分析的局限性包括：（1）納入研究質量均為B級，可能產生中度偏倚。（2）FEV1%預計值的倒漏斗圖呈不對稱，提示納入文獻存在發(fā)表偏倚，即有限的檢索數據庫和部分未發(fā)表的陰性結果導致檢索結果不夠全面。（3）在系統(tǒng)評價過程中，根據療程、對照方法等進行亞組分析時，發(fā)現(xiàn)各亞組統(tǒng)計結果存在一定的差別，提示上述因素可能是導致臨床異質性的主要原因。以上原因均有可能影響綜合分析結果。針對本系統(tǒng)評價納入研究的局限性，筆者建議今后的臨床試驗應充分克服目前存在的不足，進行大樣本的隨機盲法研究，且保證足夠長的隨訪期，并采用客觀的、國際認可的終點療效指標，為二次評價提供高質量的研究證據。此外，如何在提高療效的同時進一步減少不良反應，也是今后臨床研究需要繼續(xù)探討的問題。

綜上所述，沙美特羅替卡松粉吸入劑治療AECOPD 療效較好，可以更好地改善患者肺功能，但安全性有待提高。受納入研究方法學的局限性，該結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

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