復方甘草合劑/口服溶液致不良反應27例文獻分析

張 雷（昆山市中醫醫院藥劑科，江蘇昆山 215300）

復方甘草合劑/口服溶液為甘草流浸膏、甘油、酒石酸銻鉀/愈創木酚甘油醚、濃氨溶液、復方樟腦酊、乙醇組成的口服制劑，為黏膜保護性鎮咳藥，能減輕咽部黏膜的刺激，并有緩和胃腸平滑肌痙攣作用，用于治療上呼吸道感染、支氣管炎和感冒時所產生的咳嗽及咳痰不爽[1-2]。2004年7月1日起，雖然“復方甘草合劑”更名為“復方甘草口服溶液”，其配方中對人體有害的成分酒石酸銻鉀不允許再使用，但仍不時有其致不良反應（ADR）的報道，有的還比較嚴重。本研究旨在探討其致ADR的一般規律及特點，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國期刊全文數據庫和萬方數據庫（1995－2014年），以“復方甘草合劑/口服溶液”“不良反應”“致”“引起”等為檢索詞進行檢索，剔除綜述性、重復發表和患者資料不全的文獻，獲得符合分析要求的病例報告23篇，共27例。

1.2 統計和分析方法

采用Excel軟件建立ADR報告表，就患者性別、年齡、原患疾病和過敏史、給藥途徑和劑量、聯合用藥情況以及ADR發生時間、累及系統/器官及主要臨床表現、治療及轉歸等方面數據進行分類、歸納、統計、分析。

2 結果

2.1 性別和年齡分布

27 例ADR 患者中，男性18 例，女性9 例；年齡最大84 歲，最小14歲，具體分布詳見表1。

表1 患者性別和年齡分布（例）Tab 1 Distribution of patient’s age and gender（case）

2.2 原患疾病和過敏史

27 例ADR 中，原患疾病為呼吸道感染引起的咽痛、咳嗽22例，肺癌1例，支氣管炎和肺氣腫引起的咳喘3例，另有1例不詳。27 例中未提及過敏史者10 例，無藥物過敏史者10 例，有藥物或食物過敏史者7 例（其中，有青霉素及鏈霉素過敏史者1例[3]，有茵梔黃口服液、磺胺類藥物、清開靈口服液過敏史者1例[4]，有磺胺類藥物過敏史者1例[5]，有特布他林過敏史者1例，有乙醇過敏史者3例[6-8]）。

2.3 給藥途徑和劑量

27 例ADR 均為口服給藥。除5 例劑量不明外，其余用量為：“10 ml、tid”9 例，“20 ml、tid”和“50 ml、tid”各1 例，單次給予10 ml 4 例、給予15 ml 2 例，另單次給予20、25、40、60、100 ml各1例。

2.4 聯合用藥情況

27例ADR中有12例存在聯合用藥，聯用藥物為：聯用注射用頭孢哌酮鈉1 例，聯用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 例，聯用麥迪霉素片+鹽酸嗎啉胍片1例，聯用阿莫西林克拉維酸鉀片+舍雷肽酶片+維生素C片1例，聯用利巴韋林注射液+維生素C注射液+氧氟沙星片1例，聯用銀黃口服液+維生素C片1 例，聯用感冒沖劑1 例，聯用感冒清熱顆粒1 例，聯用酚麻美敏片+阿莫西林克拉維酸鉀片1例，聯用硝呋太爾片2例。

2.5 ADR發生時間

27 例ADR 中，發生時間不詳者7 例；發生最快者為用藥2 min后，最慢者為用藥15 d后，其中用藥30 min內和1 d后發生ADR 者均為8 例（占29.63%），詳見表2。另外，27 例ADR 中19例是首次用藥時發生ADR。

表2 ADR發生時間分布Tab 2 Distribution of ADR occurrence time

2.6 ADR累及器官/系統及主要臨床表現

27例ADR累及器官/系統以皮膚及其附件損害、循環系統損害、神經系統損害和全身性損害多見，主要臨床表現包括瘙癢、斑丘疹等皮膚過敏反應和胸悶、頭昏以及雙硫侖樣反應[4，6，9-10]，詳見表3（注：由于部分ADR患者同時出現多種臨床表現，故總的ADR例次多于患者數）。

表3 ADR累及器官/系統及主要臨床表現Tab 3 ADR involved organs or systems and main clinical manifestations

2.7 治療及轉歸

27 例患者在出現ADR 后，2 例輕度者予以停藥后恢復正常；25 例嚴重者（如雙硫侖樣反應和喉頭水腫等）予以停藥的同時積極給予抗過敏藥物、抗組胺藥物對癥治療，結果其中24例恢復正常，1例患者死亡[3]。

3 討論與建議

3.1 用藥風險和ADR發生機制

3.1.1 風險防范意識不足 27 例ADR 患者雖然使用復方甘草合劑/口服溶液基本都符合適應證，但有10例患者是自行購藥服用造成ADR 發生，其中1 例出現了雙硫侖樣反應，另有1例因血小板減少性紫癜并腦出血死亡，說明一些基本藥物在使用流程中的監管仍有漏洞。同時，即使通過醫師處方用藥，也存在不少問題，如醫師用藥前詢問患者用藥史及藥物或食物過敏史存在不足：1 例患者既往有乙醇過敏史，但因醫師未仔細詢問其過敏史，致其服用后因制劑中所含乙醇引起過敏反應[6]；1例患者在服用復方甘草合劑過程中，醫師因未仔細詢問其用藥史，又給予硝呋太爾片口服，以致患者出現了雙硫侖樣反應[10]。

3.1.2 聯合用藥不當 聯合用藥不當主要表現在復方甘草合劑/口服溶液與頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、硝呋太爾等藥物聯合使用時造成雙硫侖樣反應，體現了相關醫師在藥物知識和配伍使用知識方面的不足。

3.1.3 用藥劑量偏大 復方甘草合劑/口服溶液為口服給藥，每日3次，每次5～10 ml。值得注意的是，本次調查中，單次用藥劑量15 ml以上者達到了9例，最高單次給予100 ml，為藥品說明書規定上限的10倍；另外，有2例患者因長期用藥（6年和11 年）形成了精神依賴[11-12]，說明一些看似安全的藥物在使用過程中仍然存在著風險。

3.1.4 ADR 的發生機制：（1）復方甘草合劑/口服溶液中含乙醇，有乙醇過敏史的患者，服藥后發生的變態反應極可能與其中的乙醇成分有關；（2）患者長期、大量口服復方甘草合劑/口服溶液，由于其中的甘草流浸膏主要成分甘草甜素水解后產生甘草次酸，而甘草次酸的化學結構與皮質酮相似，本身又可與鹽皮質激素受體結合產生醛固酮作用，影響水、電解質代謝，引起體內鉀離子流失，從而可能引發低血鉀；（3）因該藥成分復方樟腦酊中含有阿片酊，其中主要生物堿是嗎啡、可待因，具有耐受性和成癮性，雖然該藥中含量極低，但長期大量服用風險尤存；（4）該藥成分復方樟腦酊在體內的代謝產物氧化樟腦具有明顯的強心、升壓、呼吸興奮作用，因此可能會導致心動過速，但也可能與患者的個體差異有關，其原因有待進一步探討；（5）復方甘草合劑/口服溶液中的氨水成分的pH 呈弱堿性，因個體差異而可導致機體的胃黏膜受到刺激，引起胃黏膜反射收縮而致胃痙攣，故胃炎、胃潰瘍的患者要慎用。

3.2 合理用藥建議

3.2.1 積極主動做好用藥宣教 對醫師，要積極宣傳藥物相互配伍方面的知識，尤其是強調抗菌藥物與復方甘草合劑/口服溶液等中成藥聯用時，應仔細閱讀說明書，熟知藥物成分，杜絕可能發生的超適應證、超劑量情況以及引發的雙硫侖樣反應等用藥風險；對患者，應教育他們要慎重購藥，不可貿然自行用藥，多參閱說明書，有不理解的地方務必向專業人員咨詢，不可擅自增加用量，更不可長期服用。

3.2.2 注意詢問患者用藥情況 在治療前，應仔細詢問患者的用藥史及過敏史，對24 h內接觸過乙醇制品的患者，用藥時應避免選用可引起雙硫侖樣反應的藥物。對近2 周內使用過頭孢哌酮鈉、硝呋太爾等頭孢菌素類和硝基呋喃衍生物的患者，禁用復方甘草合劑/口服溶液，以免發生雙硫侖樣反應[10]。

3.2.3 嚴格選擇用藥人群和用藥方法 嚴格選擇用藥人群和用藥方法是獲取療效、降低用藥風險的有效途徑。復方甘草合劑/口服溶液對于青霉素和磺胺類藥物過敏、胃炎和胃潰瘍患者應慎用；對于有乙醇過敏史患者禁用。本次統計的1例患者既往有乙醇致變態反應史，少量飲酒即可引起面紅心悸，甚至聞到白酒氣味就會出現變態反應，用藥后即出現心悸、胸悶、呼吸困難[6]。而對60歲及以上患者，也要適當減少用量，以防止胃腸反應發生，并應在飯后口服，嚴禁空腹服用[13]。

3.2.4 加強用藥監測和警示 醫務人員應向患者詳細交待復方甘草合劑/口服溶液使用方法及注意事項，同時告誡醫患雙方共同提高防范意識，用藥后尤其在用藥初期應密切觀察和仔細詢問患者的病情變化，一旦出現不良反應，一定要及時采取應對措施。并且，建議生產企業及時將有關安全風險信息匯總分析，及時反映在藥品說明書中。

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