枯草桿菌二聯活菌防治抗生素相關性腹瀉療效的系統評價

尤月娟，高云華（1.山東大學齊魯兒童醫院藥劑科，濟南 250002；2.軍事醫學科學院衛生勤務與醫學情報研究所，北京 100850）

枯草桿菌二聯活菌含有枯草芽孢桿菌和屎腸球菌，可調節人體腸道環境，促進腸道正常菌群的生長繁殖，抑制腸道致病菌的生長，從而有效地保護腸道。抗生素相關性腹瀉（Antibiotic associated diarrhea，AAD）是指患者因感染性疾病，在接受抗菌藥物治療過程中或治愈后，繼發于原發病而發生的非感染性腹瀉。臨床對AAD 的治療多采用綜合療法，除給予營養支持治療外，去除誘因、調整腸道內菌群平衡是治療的關鍵步驟。目前國內研究枯草桿菌二聯活菌的臨床報道較多，但鮮見針對此類研究進行系統評價的文章。為此，本研究采用系統評價的方法，對枯草桿菌二聯活菌預防和治療AAD的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，以為臨床治療提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內公開發表的RCT；無論是否采用盲法。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 均符合2001 年原衛生部辦公廳頒發的《醫院感染診斷標準（試行）》[1]中AAD的臨床診斷標準，年齡＜12歲，不受性別、種族、教育程度的限制。

1.1.3 干預措施 預防：①試驗組患者采用基礎預防+枯草桿菌二聯活菌，對照組患者采用基礎預防；②試驗組患者采用枯草桿菌二聯活菌預防，對照組患者采用其他陽性藥物預防。治療：①試驗組患者采用基礎治療+枯草桿菌二聯活菌，對照組患者采用基礎治療；②試驗組患者采用枯草桿菌二聯活菌治療，對照組患者采用其他陽性藥物治療。忽略不同基礎預防措施、不同基礎治療措施、不同陽性藥物的差異。兩組患者治療劑量、療程不限。

1.1.4 結局指標 腹瀉發生率、平均住院時間、臨床總有效率。

1.1.5 排除標準 ①基礎治療聯合枯草桿菌二聯活菌且未設基礎治療為對照組的研究；②枯草桿菌二聯活菌聯合陽性藥物治療且未設陽性藥物治療為對照組的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫和萬方數據庫，檢索時限均為1979年1月－2014年6月。以“枯草桿菌二聯活菌”“抗生素相關腹瀉”為主題詞、自由詞，制定檢索式檢索文獻，并收集廠家未發表的臨床研究資料。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取 制定文獻評價登記表，查找納入評價文獻的全文，由兩位研究人員經統一培訓后按規范的評價方法獨立評價，逐篇閱讀初選研究，填寫單個文獻評價登記表。提取的研究信息包括原文題目、研究對象、作者、研究方法、干預措施、結局測量與評價、統計分析、不良反應情況報道、結論推導及評價人等。

1.3.2 質量評價 由兩位研究人員獨立按照RCT的4 條質量評價標準進行評價：①隨機方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④有無失訪或退出情況。如果上述4 條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，質量為A 級；如果①滿足、其他3條滿足其中1 條，則該研究存在相應偏倚的可能性為中度，質量為B級；如果①滿足、其他3條均不滿足，則該研究存在偏倚的可能性為高度，質量為C 級[2]。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.0 統計軟件進行Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）為效應分析統計量；計量資料采用均數差（MD）為效應分析統計量，區間估計采用95%可信區間（CI）。采用q檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若研究間無統計學異質性（P＞0.05，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析[3]。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

對上述數據庫，按照相應檢索式進行檢索，共檢出85篇有關枯草桿菌二聯活菌防治AAD 的臨床研究，均為RCT，對上述研究進行篩選，最終納入21 篇（項）RCT，合計3 881 例患者[4-24]。根據21項研究枯草桿菌二聯活菌的用途不同，將其分為預防和治療AAD兩類：枯草桿菌二聯活菌預防AAD的研究共11 項[4-14]，采用腹瀉發生率和平均住院時間為結局指標；枯草桿菌二聯活菌治療AAD 的研究共10 項[15-24]，采用臨床總有效率為結局指標。

2.2 方法學質量評價結果

按照上述質量評價標準進行評價，納入的21 項RCT 均對患者的基線情況進行了報道，所有研究均未報道隨機方法、分配隱藏、盲法和退出或失訪[4-24]。文獻質量均為C級。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 腹瀉發生率 11 項研究（共計3 099 例患者）報道了腹瀉發生率[4-14]，各研究間無統計學異質性（P＝0.69，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者腹瀉發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[OR＝0.27，95%CI（0.22，0.32），P＜0.001]。

圖1 兩組患者腹瀉發生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of diarrhea incidence in 2 groups

2.3.2 平均住院時間 3項研究（共計1 246例患者）報道了平均住院時間[4，12-13]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝97%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者平均住院時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD＝－53.19，95%CI（－79.63，－26.75），P＜0.001]。

圖2 兩組患者平均住院時間的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of average hospitalization time in 2 groups

2.3.3 臨床有效率 10 項研究（共計781 例患者）報道了臨床總有效率[15-24]，各研究間無統計學異質性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝6.76，95%CI（4.16，10.98），P＜0.001]。

2.4 安全性

所有研究均報道未見不良反應發生，提示枯草桿菌二聯活菌防治AAD安全性較好。

2.5 發表偏倚分析

選取枯草桿菌二聯活菌預防AAD研究的腹瀉發生率為指標，以各效應量標準誤的倒數SE[log（OR）]為縱坐標、OR為橫坐標，繪制倒漏斗圖，詳見圖4。結果，倒漏斗圖底端小樣本研究呈現一定的不對稱性，但整體上所有研究圍繞中心線基本呈對稱排列，提示本研究發表偏倚不大。

圖3 兩組患者臨床總有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of total clinical effective rate in 2 groups

圖4 腹瀉發生率的倒漏斗圖Fig 4 Invert funnel plot of diarrhea incidence

3 討論

本研究主要采用Rev Man 5.0統計軟件進行分析，根據治療目的不同，分為預防和治療AAD 兩類研究進行Meta 分析。結果顯示，枯草桿菌二聯活菌預防試驗組患者腹瀉發生率顯著低于對照組，平均住院時間顯著短于對照組，差異均有統計學意義；枯草桿菌二聯活菌治療試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義，說明枯草桿菌二聯活菌預防和治療AAD療效均較好。另外，由于所有研究均報道未見不良反應發生，提示枯草桿菌二聯活菌防治AAD的安全性較好。

本研究主要涉及嬰幼兒AAD，未涉及其他腹瀉，且篩選過程中，并未重點考慮患者年齡、疾病類型、療程、劑量等因素帶來的異質性，故可能對結果產生一定程度的影響。然而，對于異質性較大的分析結果，筆者也采用了隨機效應模型進行修正，以盡可能減少異質性對結果的影響。

綜上所述，枯草桿菌二聯活菌預防和治療AAD 的療效較好。受納入研究質量和樣本量限制，該結論有待設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT進一步驗證。

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