甲鈷胺對比α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變療效的Meta分析Δ

唐 靜，劉 琛，閆素英（首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京 100053）

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，發病率可高達90%[1]，臨床表現為手套、襪筒式感覺障礙，并伴疼痛、麻木、發涼、無力及肌萎縮等癥狀[2]。DPN 給患者帶來極大地肉體和精神上的痛苦，嚴重影響糖尿病患者的壽命和生活質量。目前，該病主要的治療方法有免疫抑制治療、改善微循環治療、營養修復神經治療和中藥治療等。甲鈷胺是治療DPN經典、傳統的藥物，此外還有多種藥物如前列腺素E1、西洛他唑、依帕司他等也可用于治療DPN，但這些藥物的療效不一。隨著臨床研究的深入，DPN 的氧化應激原理逐步得到了認可，多項臨床試驗證實，作為強力抗氧化劑的α-硫辛酸治療DPN 的療效較好[3]；但是國內外尚缺乏大規模、多中心的隨機對照試驗（RCT）加以驗證，系統評價也很少。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了甲鈷胺對比α-硫辛酸治療DPN的療效，以為臨床治療提供更可靠的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排出標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT，無論是否采用盲法；結局測量指標相同，且均在療程結束時測量。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合1999年世界衛生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標準，均有四肢自發性疼痛及感覺障礙、發涼等周圍神經病變。患者性別和年齡不限。

1.1.3 干預措施 兩組患者治療期間均給予飲食控制、口服降糖藥物或使用胰島素等常規治療。在此基礎上，試驗組患者給予甲鈷胺；對照組患者給予α-硫辛酸。

1.1.4 結局指標 主要研究指標為總有效率。參考相關文獻制定療效判定標準，顯效：自覺癥狀，跟腱反射明顯好轉或恢復正常，神經傳導增加≥5 m/s；有效：自覺癥狀改善，跟腱反射有所好轉，神經傳導增加＜5 m/s；無效：自覺癥狀無改善，跟腱反射無好轉，神經傳導無明顯變化[4]。總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 ①研究對象合并嚴重并發癥或其他疾??；②排除其他疾病所致的周圍神經病變；③重復檢出或發表的文獻；④不能提供有效數據用于Meta分析的文獻；⑤文獻質量較差或數據不完整的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫起至2014 年4 月。中文檢索詞包括：“甲鈷胺”“甲基維生素B12”“鈷胺酰胺類”“彌可?！薄巴衅諆灐薄扳S康”“怡神?！薄疤菩拧薄皭坳勘！薄皭偯襞d”“奇信”“曲力”“樂亢”“洛唐”“彌爾神”“泛敏補”“麥拓”“歐維”“彌諾”“加利保”“亞寶力維”“成強”“代芳”“愛柯?！薄安┛杀！薄昂瘫！薄安┑贤薄罢酌粜馈薄疤悄虿∩窠洸∽儭薄疤悄虿≈車窠洸∽儭薄疤悄虿⌒灾車窠洸∽儭保挥⑽臋z索詞包括：“Cobamides”“Methylcobalamin”“Mecobalamin”“Methyl vitamin B12”“Cobamamide”“Cyanocobalamin”“Hydroxocobalamin”“Diabetic neuropathies”“Diabetic neuropathy”“Diabetic neuropath”“Neuropathy”“Neurologic disease”“Peripheral neuropathy”。所有檢索均采用主題詞檢索。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取 文獻的檢索及資料提取由兩位研究者經統一培訓后按規范的評價方法獨立評價，完成后對資料進行交叉核對，根據提取的資料總結每項納入研究的特征。提取的信息包括：①第一作者和發表年份；②患者特征（年齡、性別）；③干預措施（試驗組與對照組的具體用藥方案、患者人數及療程）；④失訪人數；⑤結局指標（總有效率）。

1.3.2 質量評價 采用Cochrane 系統評價員手冊5.1 版推薦的偏倚風險評價工具進行評價，對是否采用隨機方法、是否分配隱藏、是否采用盲法、是否報道退出和失訪、是否選擇性報道結果進行質量評價。質量評價由兩位研究者獨立完成。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.2 統計軟件進行Meta 分析。計數資料采用比值比（OR）表示，為效應分析統計量，區間估計采用95%可信區間（CI）。采用q檢驗對納入研究進行異質性檢驗；若各研究間無統計學異質性（P≥0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta 分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，其中Cochrane 圖書館檢出13篇，PubMed 檢出31 篇，EMBase 檢出109 篇，Medline 檢出24篇，中國生物醫學文獻數據庫檢出1 903 篇，中國期刊全文數據庫檢出1 886 篇，萬方數據庫檢出1 904 篇。通過閱讀文獻題目及摘要，排除動物實驗244 篇，剔除重復文獻1 446 篇；進一步閱讀全文，排除對照藥不是α-硫辛酸、不能提供有效數據以及未采用隨機分組的研究，最終納入11 篇（項）RCT[5-15]，合計940例患者，其中試驗組465例，對照組475例。試驗組患者給予甲鈷胺0.5/1.0 mg，每日1次/每周3次，靜脈注射或0.5 mg每周3 次肌內注射；對照組患者給予α-硫辛酸600 mg，每日1次，靜脈滴注。兩組患者年齡35～83歲，療程2～4周。

2.2 方法學質量評價結果

共納入11 項RCT，各研究基線情況相似。11 項研究均提及了“隨機”，均未提及具體的分配隱藏方案，均未提及是否采用盲法，也均未提及是否選擇性報道結果，均報道退出和失訪[5-15]。文獻整體質量不高。

2.3 Meta分析結果

11項研究（共940例患者）報道了總有效率[5-15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.22，I2＝24%），采用固定效應模型合并效應進行分析，詳見圖1。Meta 分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[OR＝0.17，95%CI（0.12，0.24），P＜0.001]。按照甲鈷胺不同劑量，進一步行亞組分析，結果詳見表1。由表1可知，不同劑量的甲鈷胺總有效率與α-硫辛酸比較，差異均有統計學意義。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in 2 groups

表1 甲鈷胺亞組分析結果Tab 1 Results of mecobalamin subgroup analysis

2.4 安全性

本次Meta 分析納入的RCT 中，僅有1 項研究報道了患者發生惡心的不良反應[7]。納入人群為浙江省舟山市某醫院患者，兩組患者不良反應發生率均為2.38%，提示兩藥安全性相當。

2.5 發表偏倚分析

選取總有效率為指標，以標準誤的倒數SE[log（OR）]為縱坐標、OR為橫坐標，繪制倒漏斗圖，詳見圖2。結果，各研究散點分布均勻，表明本研究無明顯的發表偏倚。

圖2 總有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of total effective rates

3 討論

DPN 是一種常見的糖尿病慢性并發癥，其發病機制尚未完全明確，目前公認與血管學說、代謝性學說、免疫學說、神經營養因子學說、蛋白合成及軸突轉運學說、基因學說等六大學說有關[16]。臨床用于治療DPN 的藥物很多，且均具有一定療效。甲鈷胺是一種內源性的輔酶B12，在高半胱氨酸合成蛋氨酸的過程中起輔酶作用，促進髓鞘的主要結構磷脂酰膽堿合成，從而修復受損的神經細胞，改善神經傳導速度。α-硫辛酸是丙酮酸脫氫酶復合體的輔助因子，可增加Na+-K+-ATP 酶活性，恢復周圍神經能量消耗的主要通道，同時保護血管內皮，提高神經滋養血管的血流量，顯著改善神經缺血、缺氧狀態[2]。糖尿病并發癥統一機制學說[17]指出，線粒體呼吸鏈超氧化物產生過多是高糖介導組織損傷的主要原因，這為抗氧化劑治療DPN提供了理論依據。

本系統評價共納入11 項研究，合計940 例患者。Meta 分析結果顯示，α-硫辛酸對于改善DPN患者自覺癥狀、神經系統體征以及神經傳導速度的總有效率顯著高于甲鈷胺。安全性方面，甲鈷胺和α-硫辛酸在治療過程中均未出現嚴重的不良反應，提示兩藥均具有較好的安全性。

本研究納入的文獻均為RCT，但文獻數量較少，且文獻質量不高，對研究結果的準確性和論證強度造成一定的影響。因此，需要更多具有良好試驗設計的多中心、大樣本、隨機、雙盲并長期隨訪的RCT，以及在此基礎上進行高質量的Meta 分析，才能得到更為可靠、更有意義的結論，以為臨床治療提供參考。

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