甲氨蝶呤不同給藥方式聯合宮腔鏡治療瘢痕妊娠的療效比較

宋佳玉，張清偉，趙 曉，張玉艷，王慧芬，付秀虹（1.漯河醫學高等專科學校藥理教研室，河南漯河 600；.漯河醫學高等?？茖W校第一附屬醫院/漯河市中心醫院婦產科，河南漯河 600；.濮陽市油田總醫院超聲科，河南濮陽 57000；.漯河醫學高等專科學校第三附屬醫院彩超室，河南漯河 6000）

剖宮產瘢痕妊娠（Cesarean scar pregnancy，CSP）是指受精卵、孕囊或胚胎著床于剖宮產術后的切口瘢痕處，是一種較罕見的剖宮產遠期并發癥，發生率為0.05%，占異位妊娠的6.1%[1]。因無特征性臨床表現，常被誤診為流產、輸卵管妊娠或宮內早孕，如盲目進行清宮手術會增加術中大出血和子宮切除的風險[2]。近年來，隨著剖宮產率的增高，該病的發生率也呈逐年上升趨勢。目前，該疾病的治療仍處于探索階段，尚無治療指南。為此，在本研究中筆者比較了甲氨蝶呤不同給藥方式聯合宮腔鏡治療CSP的療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析漯河市中心醫院2011 年6 月－2014 年3 月收治的56 例CSP患者資料，年齡（31.37±2.07）歲，有1次剖宮產史34 例，2 次剖宮產史22 例；手術方式均為子宮下段橫切口。納入標準：（1）均符合CSP診斷標準[3]；（2）患者生命體征平穩，陰道流血少，無腹腔內出血征象；（3）妊娠時間＜10 孕周；（4）無化療藥物及宮腔鏡手術禁忌；（5）治療前均未行藥物流產或清宮手術。排除標準：（1）陰道活動性出血；（2）CSP包塊為外生型；（3）依從性差。按給藥方式的不同將所有患者資料分為A組（26例）和B組（30例）。兩組患者年齡、體質量、停經天數等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（）

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（）

1.2 治療方法

A組患者在超聲引導下穿刺抽出囊內液，后給予甲氨蝶呤（廣東嶺南制藥有限公司，規格：0.1 g/支）50 mg/m2，囊內注射，1周1次，1周后若人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）下降≤50%，再給予甲氨蝶呤；若β-HCG 下降＞50%，不給予甲氨蝶呤，待β-HCG＜1 000 mU/ml 時，行宮腔鏡下病灶電切術。B 組患者給予甲氨蝶呤50 mg/m2，肌內注射，1 周1 次，1 周后若β-HCG下降≤50%，再給予甲氨蝶呤；若β-HCG 下降＞50%，不給予甲氨蝶呤，待β-HCG＜1 000 mU/ml 時，行宮腔鏡下病灶電切術。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者的手術成功率，治療前及治療后4、7、10、14 dβ-HCG，治療前及治療7、14 d 的CSP 包塊直徑，并記錄不良反應發生情況。手術成功：治療過程中無大出血、β-HCG恢復正常、子宮切口處無殘留。成功率＝成功例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0 統計軟件對數據進行分析，計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后β-HCG比較

治療前，兩組患者β-HCG比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者β-HCG 均顯著低于同組治療前，14 d＜10 d＜7 d＜4 d，且A 組低于B 組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后β-HCG比較（，mIU/ml）Tab 2 Comparison of β-HCG between 2 groups before and after treatmen（，mIU/ml）

表2 兩組患者治療前后β-HCG比較（，mIU/ml）Tab 2 Comparison of β-HCG between 2 groups before and after treatmen（，mIU/ml）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.group B，#P＜0.05

2.2 兩組患者治療前后CSP包塊直徑比較

兩組患者治療前后CSP 包塊直徑比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后CSP包塊直徑比較（，cm）Tab 3 Comparison of mass diameters of CSP between 2 groups before and after treatmen（，cm）

表3 兩組患者治療前后CSP包塊直徑比較（，cm）Tab 3 Comparison of mass diameters of CSP between 2 groups before and after treatmen（，cm）

2.3 兩組患者手術成功率比較

A、B 組患者手術成功率（96.15%vs.90.80%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應

A組患者不良反應發生率顯著低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較（例）Tab 4 Comparison of incidence of adverse reactions（case）

3 討論

由于CSP 可導致子宮破裂和大出血，故一經確診應盡快終止妊娠[4]。目前，國內對CSP的治療主要為手術治療和藥物保守治療。手術治療以控制出血、清除病灶為原則，常在發生難以控制的出血或子宮破裂時，根據患者情況行全子宮切除術、瘢痕修補術、病灶部位楔形切除術等。藥物保守治療以殺死胚胎組織、保留子宮、保持生育能力、減少出血為主。目前，臨床常用的方案為藥物保守治療后行手術治療，但由于術前用藥時間長，從而導致依從性差，影響療效。因此，如何選用有效藥物以迅速降低滋養細胞的活性已成為治療CSP成功的關鍵。

宮腔鏡是一種微創手術，能直視血管分布及胚胎種植部位[5]，從而取出胚胎，對出血點進行電凝止血，具有出血少、創傷小、手術時間短、術后恢復快等優點。

甲氨蝶呤為常用的殺胚藥物，滋養細胞對其敏感性極高。Barnhart K[6]等研究表明，應用甲氨蝶呤幾分鐘后即可使滋養細胞內葉酸失去活性，24 h內可使滋養細胞核苷酸的合成受到抑制，最終導致其死亡。其主要作用機制為：結合并抑制二氫葉酸還原酶，使細胞內的二氫葉酸不能轉變為四氫葉酸，脫氧尿苷酸不能轉變為脫氧嘧啶核苷酸，從而干擾和抑制細胞內核酸合成，影響滋養細胞代謝，抑制滋養細胞生長，從而導致胚胎停止發育、壞死、脫落，最終被吸收，對以后妊娠無影響。目前，甲氨蝶呤治療CSP 的給藥方式有肌內注射和囊內注射。但自從Feichtinger W 等[7]報道了囊內注射甲氨蝶呤可治療異位妊娠后，該治療方法就被臨床廣泛應用。

本研究結果顯示，兩組患者手術成功率、治療前后兩組患者CSP包塊直徑比較，差異均無統計學意義。治療后，兩組患者β-HCG 均顯著低于同組治療前，14 d＜10 d＜7 d＜4 d，且A組低于B組，差異均有統計學意義。這說明，囊內給藥可迅速降低β-HCG，與相關文獻報道一致[8-9]。這可能與甲氨蝶呤半衰期短且妊娠組織被纖維瘢痕組織包繞、血運較差、局部血藥濃度低有關，而囊內給藥可提高局部血藥濃度，盡快終止妊娠。在研究過程中，A 組和B 組中分別有2 例和6 例患者用藥3～4 d后β-HCG出現一過性“反跳現象”，可能是用藥后滋養細胞壞死，β-HCG短時間內大量釋放入血液中所致，但也不能排除藥物劑量不足、滋養細胞活性高等可能。

在安全性方面，A 組患者不良反應發生率顯著低于B 組，差異有統計學意義。這可能與肌內注射給藥時全身血藥濃度高，藥物在增殖快的正常細胞（如消化道黏膜上皮細胞、肝細胞、血細胞等）內滯留所導致的蓄積性毒性有關。

綜上所述，甲氨蝶呤不同給藥方式聯合宮腔鏡治療CSP療效均較好，但甲氨蝶呤囊內注射的安全性優于肌內注射。由于本研究納入的樣本量較小，此結論還有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1]Rajakumar C，Agarwal S，Khalil H，et al.Caesarean scar pregnancy[J].J Obstet Gynaecol Can，2015，37（3）：199.

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[3]Litwicka K，Greco E.Caesarean scar pregnancy：a review of management options[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2011，23（6）：415.

[4]周應芳，楊慧霞.重視剖宮產術后子宮瘢痕妊娠的預防和處置[J].中華婦產科雜志，2014，49（1）：3.

[5]Jurkovic D，Hillaby K，Woelfer B，et al.First-trimester diagnosis and management of pregnancies implanted into the lower uterine segment cesarean section scar[J].Ultrasound Obste Gynecol，2003，21（3）：220.

[6]Barnhart K，Coutifaris C，Esposito M.The pharmacology of methotrexate[J].Expert Opin on Pharmacother，2001，2（3）：409.

[7]Feichtinger W，Kemeter P.Concerative treatment of ectopic pregnancy by transvaginal aspiration under sonograpgic control and methotrexate injection[J].Lancet，1987，1（8 529）：381.

[8]Donnez J，Godin PA，Bassil S.Successful methotrexate treatment of a viable pregnancy with in a thin uterine scar[J].Br J0bstet Gynaecol，1997，104（10）：1 216.

[9]Seow KM，Huang LW，Lin YH，et al.Cesarean scar pregnancy：issues in management[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2004，23（3）：247.