決奈達隆治療心血管疾病安全性的Meta分析

張長江，馬瑞松，張旭濤，李元紅

?

薈萃分析

決奈達隆治療心血管疾病安全性的Meta分析

張長江，馬瑞松，張旭濤，李元紅

目的 評價決奈達隆治療心血管疾病的安全性。方法 計算機檢索PubMed、Embase、CochraneCollaborationdatabase，查找從建庫至2014年8月31日期間發表的所有關于決奈達隆治療心血管疾病的隨機對照試驗(RCT)。按照納入排除標準進行文獻篩選、資料提取和方法學質量評價后，采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果 最終納入7個RCT及10 205例患者。Meta分析結果顯示，(1)住院率和病死率：與安慰劑相比，決奈達隆會增加患者心血管事件住院率(OR=1.82，95%CI1.42～2.34，P<0.000 01)、心力衰竭事件住院率(OR=1.50，95%CI1.05～2.14，P=0.03)、總病死率(OR=1.95，95%CI1.25～3.04，P=0.03)、心血管事件病死率(OR=2.44，95%CI1.44～4.14，P=0.000 9)和心律失常病死率(OR=3.21，95%CI1.28～8.07，P=0.01)。(2)不良反應發生率：與安慰劑相比，決奈達隆會增加不良反應總發生率(OR=1.34，95%CI0.97～1.86，P=0.08)、嚴重不良反應發生率(OR= 1.25，95%CI0.92～1.70，P=0.16)和嚴重心血管不良反應發生率(OR= 1.37，95%CI0.98～1.91，P=0.07)，但差異均無統計學意義。結論 決奈達隆會增加患者的心血管事件風險，但不會明顯增加患者的不良反應。

決奈達隆；安慰劑；心血管疾??；安全性；Meta分析；隨機對照試驗

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.020

決奈達隆(dronedarone)是一種新的抗心律失常藥物，其化學結構與胺碘酮相似，但分子中不含碘原子，并且在苯并呋喃母核上增加了一個甲基磺酰胺基。因此，決奈達隆的藥理特性與胺碘酮相似，是一種多通道阻滯劑，具有I、II、III、IV類抗心律失常藥物作用；但決奈達隆對甲狀腺及甲狀腺激素的影響小，脂溶性降低、半衰期更短，器官的毒性反應也相應降低，無甲狀腺、肺和眼毒性，致心律失常的可能性和其他不良反應也很低[1～4]。國外臨床試驗中，決奈達隆已應用于心房顫動、心力衰竭等心血管疾病的治療，但其安全性還不清楚。本文將通過檢索相關文獻進行Meta分析，對決奈達隆應用于心血管疾病治療的安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；(2)研究對象：年齡>18 歲，患有房顫、房撲和心力衰竭等心血管疾病的患者，排除合并尖端扭轉型室性心動過速史、肝腎功能異常、孕婦、哺乳期婦女等；(3)干預措施：試驗組給予口服決奈達隆治療，對照組給予安慰劑；(4)結局指標：①主要結局指標為心血管疾病住院率、心力衰竭住院率和總病死率、心血管事件病死率、心律失常病死率；②次要指標為不良反應總發生率、嚴重不良反應發生率和嚴重心血管不良反應發生率。

1.2 文獻檢索 以“dronedarone”為檢索詞，計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Collaboration database，限定為randomized controlled trial，檢索時限均為建庫至2014年8月31日。由2位研究員各自獨立進行文獻篩選，對有分歧的通過討論或與第3位研究員協商確定。

1.3 質量評價和資料提取 納入文獻質量采用Jadad計分法進行評價。具體方法如下：(1)隨機序列的產生，恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；(2)分配隱藏，恰當為2分，不清楚為1分，不恰當或未使用為0分；(3)盲法，恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；(4)撤出與退出，描述為1分，未描述為0分?？偡?分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[5]。資料提取主要包括：(1)一般資料，題目、作者、發表時間和文獻來源；(2)方法學資料，隨機分組和盲法實施情況等；(3)研究特征，研究對象的基本情況和干預措施等；(4)結局指標。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)為分析統計量，計量資料采用加權均數差(MD)，各效應量均以95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若P>0.10，I2<50%采用固定效應模型進行數據合并；若存在統計學異質性(P<0.1，I2>50%)時，分析異質性來源，確定是否能采用隨機效應模型進行數據合并。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只進行描述性分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 初步檢索到相關文獻共計109篇，閱讀題目及摘要后，剔除重復文獻49篇和排除綜述會議摘要類文獻35篇，初步篩選得到25篇文獻。進一步仔細查閱全文后，排除8篇明顯不相關文獻、6篇非隨機對照試驗和4篇不符合納入標準的文獻，最后共7篇文獻[6～12]，包括10 205例患者符合納入標準進入本系統評價。納入研究的一般情況見表1。

2.2 文獻質量評價結果 2位研究人員根據Jadad計分法獨立對文獻質量進行了評價。納入的7項研究均進行了基線一致性分析，基線具有可比性。見表2。

2.3Meta分析結果

2.3.1 住院和死亡事件分析：

2.3.1.1 心血管事件住院率 有3個研究報道了患者因心血管事件住院的結果，各研究結果間有統計學異質性(P=0.000 01,I2=95%)，森林圖中可見異質性是ATHENA造成的，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會增加患者心血管疾病的住院率，但差異無統計學意義(OR=1.29，95%CI0.61～2.71，P=0.50)。剔除ATHENA后，各研究結果具有同質性(P=0.40,I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會明顯增加患者心血管疾病的住院率(OR=1.82，95%CI1.42～2.34，P<0.000 01)。見圖1。2.3.1.2 心力衰竭事件住院率 有3個研究報道了患者心力衰竭事件住院的結果，各研究結果間有統計學異質性(P=0.03,I2=73%)，森林圖中可見異質性是ATHENA造成的，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會增加患者的心力衰竭事件住院率，但2組差異無統計學意義(OR=1.19，95%CI0.75～1.89，P=0.47)。剔除ATHENA后，各研究結果具有同質性(P=0.28，I2=14%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會明顯增加患者心力衰竭事件的住院率(OR=1.50，95%CI1.05～2.14，P=0.03)。見圖2。

表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究的質量評價

圖1 決奈達隆對患者心血管事件住院率的影響

2.3.1.3 總病死率 7個研究都報道了研究期間患者的總死亡結果，各研究結果間有統計學異質性(P=0.08,I2=47%)，森林圖中可見異質性是ATHENA造成的，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會增加患者的總病死率，但2組差異無統計學意義(OR=1.39，95%CI0.84～2.30，P=0.19)。剔除ATHENA后，各研究結果具有同質性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會明顯增加患者的總病死率(OR=1.95，95%CI1.25～3.04，P=0.03)。見圖3。

圖2 決奈達隆對患者心力衰竭事件住院率的影響

圖3 決奈達隆對患者總病死率的影響

2.3.1.4 心血管事件病死率 有5個研究報道了研究期間患者因心血管事件死亡的結果，各研究結果間有統計學異質性(P=0.003,I2=75%)，森林圖中可見異質性是ATHENA造成的，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會增加患者心血管事件的病死率，但2組差異無統計學意義(OR=1.59，95%CI0.67～3.76，P=0.29)。剔除ATHENA后，各研究結果具有同質性(P=0.93，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆明顯增加患者的心血管事件病死率(OR=2.44，95%CI1.44～4.14，P=0.000 9)。見圖4。

圖4 決奈達隆對患者心血管事件病死率的影響

2.3.1.5 心律失常事件病死率 有3個研究報道了研究期間患者因心律失常死亡的結果，各研究結果間有統計學異質性(P=0.003,I2=82%)，森林圖中可見異質性是ATHENA造成的，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會增加患者心律失常的病死率，但2組差異無統計學意義(OR= 1.57，95%CI0.38～6.44，P=0.53)。剔除ATHENA后，各研究結果具有同質性(P=0.96，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會明顯增加患者的心律失常事件病死率(OR=3.21，95%CI1.28～8.07，P=0.01)。見圖5。

2.3.2 不良反應分析：

2.3.2.1 總不良反應發生率 有4個研究報道了全部不良反應事件結果,各研究結果有統計學異質性(P=0.000 2,I2=85%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會增加不良反應發生率，但2組差異無統計學意義(OR=1.34，95%CI0.97～1.86，P=0.08)。見圖6。

圖6 決奈達隆對患者總不良反應發生率的影響

2.3.2.2 嚴重不良反應發生率 有6個研究報道了嚴重不良反應事件結果,各研究結果有統計學異質性(P=0.01,I2=66%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會增加嚴重不良反應發生率，但2組差異無統計學意義(OR= 1.25，95%CI0.92～1.70，P=0.16)。見圖7。

圖7 決奈達隆對患者嚴重不良反應發生率的影響

2.3.2.3 嚴重心血管不良反應發生率： 有5個研究報道了嚴重心血管不良反應事件結果,各研究結果具有同質性(P=0.74,I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：與安慰劑相比，決奈達隆會增加嚴重心血管不良反應發生率，但差異無統計學意義(OR= 1.37，95%CI0.98～1.91，P=0.07)。見圖8。

圖8 決奈達隆對患者嚴重心血管不良反應發生率的影響

2.3.3 敏感性分析： 在本研究住院和死亡事件的Meta分析中，剔除ATHENA研究后，各研究間的異質性明顯降低，Meta分析結果改變不明顯，說明此次Meta分析結果敏感性低，穩定性好。

2.3.4 發表性偏倚評價： 發表性偏倚是指有統計學意義的結果比無統計學意義的結果更容易投稿和被發表，由此而產生的偏倚[13]。通過漏斗圖法可以正常識別和處理發表性偏倚，但繪制漏斗圖要求納入較多的研究個數，原則上要求10個以上才能進行。由于本研究納入的文獻只有7個，無法進行發表性偏倚評價。

3 討 論

決奈達隆是由法國賽諾菲—安萬特公司開發的一種新的抗心律失常藥，希望通過改變胺碘酮的結構，保留其有效性，減少其不良反應，代替胺碘酮應用于心律失常的治療。但隨后進行的幾個大型臨床研究并沒有滿足期望，雖然EURIDS、ADONIS和ATHENA等[7～10]研究提示決奈達隆能夠顯著降低房顫、房撲患者的發病率、住院率和病死率，明顯改善預后，但ANDRO-MEDA和PALLAS研究[6，12]卻發現決奈達隆會增加嚴重心力衰竭患者和永久性房顫患者的心血管事件風險。因此，本研究就決奈達隆應用于心血管疾病治療的安全性數據進行了Meta分析，以對決奈達隆的安全性做一綜合評估。

本研究提示，決奈達隆會增加患者心血管事件住院率、心力衰竭事件住院率、總病死率、心血管事件病死率和心律失常病死率，特別是對于永久性房顫和NYHAIII或IV級心力衰竭患者。這可能是由于決奈達隆使地高辛和華法林的血藥濃度升高，對患者產生了毒性作用。此外，由于決奈達隆是一種強的鈉通道和鈣通道抑制劑，也可能和決奈達隆有強烈的負性肌力作用相關。而在ATHENA研究中，陣發性或持續性房顫患者心血管事件風險降低，這可能是因為決奈達隆轉復維持竇率、降低心率和血壓的積極作用超過了以上的消極作用[14]。因此，決奈達隆用于治療陣發性或持續性房顫是安全有效的，但有嚴重器質性心臟病的永久房顫患者要慎用，禁用于NYHAIII或IV級心力衰竭患者。事實上，FDA批準的決奈達隆的說明書上已具體說明：IV級NYHA心力衰竭或I、II級心力衰竭最近失代償，需住院或轉送至專科醫療單位者忌用[15]。

本研究提示，與安慰劑相比，決奈達隆不會明顯增加其總不良反應事件、嚴重不良反應事件和嚴重心血管不良反應事件。決奈達隆甲狀腺毒性、肺臟毒性及視網膜毒性罕見，致心律失常作用低，主要的不良反應為消化道不良反應(如腹瀉)、感染及外周神經不良反應(如頭痛)，耐受性好[14]。

Meta分析通過對多個同類的研究結果進行合并匯總，可以增大樣本含量，提高檢驗效能，得出更接近真實情況的分析結果[16]。本研究運用Meta分析的方法，在現有資料的情況下，得出了較為綜合的結論，為臨床用藥提供了參考。但由于Meta分析是二次研究，本身有一定的局限性，其結果的可靠性依賴于納入文獻的質量。因各試驗中研究對象、樣本含量、藥物劑量和療程的差異較大導致各研究間有明顯的異質性，同時部分文獻所采用的試驗方案設計欠科學，隨機、盲法處理不明確，導致研究質量不高，故所得結果的證據強度有限。本結論尚需設計更嚴格的大樣本RCT來增加研究結果的可信度。

1WegenerFT,EhrlichJR,HohnloserSH.Dronedarone:anemergingagentwithrhythm-andrate-controllingeffects[J].JCardiovascElectrophysiol,2006,17(s2):S17-S20.

2PatelPD,BhuriyaR,PatelDD,etal.Dronedaroneforatrialfibrillation:anewtherapeuticagent[J].VascHealthRiskManag,2009, 5: 635.

3PatelC,YanGX,KoweyPR.Dronedarone[J].Circulation,2009,120(7):636-644.

4PolikarR,BurgerAG,ScherrerU,etal.Thethyroidandtheheart[J].Circulation,1993,87(5):1435-1441.

5 袁早送,黃從新,郭宗文,等.達比加群酯對非瓣膜性房顫患者抗凝治療效果及安全性的Meta分析[J].疑難病雜志,2014,13(9):947-951.

6K?berL,Torp-PedersenC,McmurrayJJ,etal.Increasedmortalityafterdronedaronetherapyforsevereheartfailure[J].NEnglJMed,2008,358(25):2678-2687.

7HohnloserSH,CrijnsHJ,VanEickelsM,etal.Effectofdronedaroneoncardiovasculareventsinatrialfibrillation[J].NEnglJMed,2009,360(7):668-678.

8TouboulP,BrugadaJ,CapucciA,etal.Dronedaroneforpreventionofatrialfibrillation:Adose-rangingstudy[J].EurHeartJ,2003,24(16):1481-1487.

9DavyJM,HeroldM,HoglundC,etal.Dronedaroneforthecontrolofventricularrateinpermanentatrialfibrillation:theEfficacyandsafetyofdRonedAroneforthecOntrolofventricularrateduringatrialfibrillation(ERATO)study[J].AmHeartJ,2008,156(3):527.

10SinghBN,ConnollySJ,CrijnsHM,etal.Dronedaroneformaintenanceofsinusrhythminatrialfibrillationorflutter[J].NEnglJMed,2007,357(10):987-999.

11LevineTB,GilesT,RadzikD,etal.Effectofdronedaroneonexercisecapacityandcardiacfunctioninpatientswithsevereleftventriculardysfunctionandcompensatedstableheartfailure[J].CardiovascDrugsTher,2010,24(5/6):449-458.

12ConnollySJ,CammAJ,HalperinJL,etal.Dronedaroneinhigh-riskpermanentatrialfibrillation[J].NEnglJMed,2011,365(24):2268-2276.

13 趙家良.眼視光公共衛生學[M].2版.北京:人民衛生出版社,2010:60-61.

14DeFerrariGM.DusiV.Drugsafetyevaluationofdronedaroneinatrialfibrillation[J].ExpertOpinDrugSaf,2012,11(6):1023-1045.

15 徐利鋒,姜明俊,劉舉,等.新抗心律失常藥——決奈達隆[J].遼寧大學學報:自然科學版,2012,39(2):103-109.

16 門可,李良壽.循證醫學(三)—Meta分析[J].疑難病雜志,2005,4(1):58-61.

Safety of dronedarone in treating cardiovascular disease: A Meta-analysis

ZHANGChangjiang*,MARuisong,ZHANGXutao,LIYuanhong.

*DepartmentofCardiology,CentralHospitalofEnshiAutonomousPrefecture,Enshi445000,ChinaCorrespondingauthor:LIYuanhong,E-mail:lyh0101@vip.163.com

Objective To systemic review the safety of dronedarone therapy on cardiovascular diseases. Methods Using computer retrieval PubMed, Embase, Cochrane Collaboration database to find out published randomized controlled trials (RCT) of dronedarone therapy for cardiovascular diseases and search from start of the database to August 31, 2014. Accor-ding to the inclusion and exclusion criteria for quality evaluation of literature screening, data extraction method, Meta-analysis was carried out using RevMan 5.2 software.Results Ultimately this study included 7 RCT with 10 205 cases. The Meta-analysis results showed that: (1) hospitalization and mortality rate, compared with placebo, dronedarone may increase cardiovascular events hospitalization rate (OR=1.82, 95%CI 1.42-2.34,P<0.000 01),incidentofheartfailurehospitalizationrate(OR=1.50, 95%CI1.05-2.14,P=0.03),thetotalmortality(OR=1.95, 95%CI1.25-3.04,P=0.03),cardiovasculareventsandmortality(OR=2.44, 95%CI1.44-4.14,P=0.000 9)andarrhythmiamortality(OR=3.21, 95%CI1.28-8.07,P=0.01). (2)theincidenceofadversereaction:comparedwithplacebo,dronedaronewillincreasetheoverallincidenceofadversereaction(OR=1.34, 95%CI0.97-1.86,P=0.08),seriousadversereactionincidence(OR= 1.25, 95%CI0.92-1.70,P=0.16)andseriouscardiovascularadversereactionrate(OR=1.37,95%CI0.98-1.91,P=0.07),buttherewerenosignificantdifferencesoftheseindices.Conclusion Dronedarone may increase the risk of cardiovascular events, while not significantly increase the adverse reactions of patients.

Dronedarone; Placebo; Cardiovascular disease; Safety; Meta-analysis; Randomized controlled trial

445000 湖北省恩施州中心醫院心內科(張長江、張旭濤、李元紅)； 430060 武漢大學人民醫院心內科(馬瑞松)

李元紅，E-mail:lyh0101@vip.163.com

2014-10-12)