微量元素鉻與代謝綜合征相關疾病的研究進展

楊朝菊，董春霞綜述 王樹松審校

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微量元素鉻與代謝綜合征相關疾病的研究進展

楊朝菊，董春霞綜述 王樹松審校

鉻；代謝綜合征；肥胖；糖代謝；脂代謝

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.030

代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)是一組代謝起源的互相關聯的危險因素集合，是導致糖尿病和心血管疾病的重要危險因素。近年，全球范圍內的MS患病率呈現加速增長趨勢，已成為嚴重影響民眾健康和社會發展的新型慢性病。1977年鉻被確定為人體所必需的微量元素后，鉻的應用研究不斷擴展。大量的研究證實，鉻是維持正常的糖脂代謝所必需的微量元素，與MS密切相關。國內外對鉻與代謝綜合征的關系及其作用機制進行了大量的研究并取得了一定的進展。本文就鉻與MS的研究進展綜述如下，旨在為MS的防治提供參考。

1 鉻的含量、分布、吸收與排泄

鉻是人的生命與健康必需的微量元素，人體內鉻含量為5～10mg，不同的報道稍有差別，多數報道為6mg左右。糖尿病和動脈硬化高發地區，人體中鉻的含量低，同時組織中鉻的分布和含量還與鉻的形態和年齡有關。鉻廣泛地存在于人體骨骼、肌肉、頭發、皮膚和體液之中。在自然界中鉻主要以三價鉻和六價鉻2種價態存在。

鉻主要由腸道吸收，通過腸黏膜進入血液中。腸道對鉻的吸收機制尚不清楚，不同物理、化學形式的鉻化合物其吸收率有差異, 大多數膳食鉻的攝入以三價鉻的形式被機體吸收, 吸收率為0.5%～3%, 而六價鉻在消化道的吸收為3%～6%。鉻的吸收與其化學形態密切相關，有機鉻的吸收率比無機鉻高。鉻與有機物質結合后，才具有較大的生物學活性。鉻主要通過腎臟由尿排出體外，少量經過汗液和膽汁排出，毛發的脫落也損失少量的鉻。人體對鉻的需求量盡管很小，但人體內的缺鉻現象仍然普遍存在。

2 鉻與肥胖

肥胖是常見的營養障礙性疾病, 在發展中國家和發達國家廣泛流行，患病率呈上升趨勢。肥胖與多種疾病的發病緊密相關，是許多慢性疾病的重要危險因素，被認為是MS發生的源頭。

2013年，Onakpoya等[1]研究表明補鉻能顯著降低體質量，并建議在以后的臨床研究中統一標準，至少持續補鉻16周。研究表明，我國肥胖兒童頭發中的鉻高于正常健康兒童，并且有隨年齡增長逐漸降低的趨勢。補鉻不但能降低肥胖者體質量,而且還能增加瘦體質。也有研究結果顯示人體血清鉻水平和肥胖之間沒有關系[2，3]。有學者對鉻可降低肥胖的機制進行了初步研究，認為鉻通過調節體內瘦素水平影響機體內脂肪代謝。孫長顥等[4]用葡萄糖酸鉻喂飼健康雄性大鼠8周，隨著葡萄糖酸鉻劑量的增加，血糖、血脂和瘦素水平明顯降低，大鼠體質量下降。人類的肥胖個體血瘦素水平顯著高于非肥胖者。目前許多學者認為瘦素內源性抵抗可能是形成人類肥胖的基礎。高脂膳食能導致機體對瘦素的抵抗。吡啶酸鉻可降低瘦素水平，提示吡啶酸鉻的減肥作用可能是通過降低瘦素內源性抵抗等內環境的調節作用來實現的。另一方面鉻作為胰島素葡萄糖耐量因子(GTF)的中心活性成分，可以通過提高體內胰島素的敏感性而加快血糖的利用，減少脂肪合成，降低血液中脂肪和類脂，特別是膽固醇水平。Kim等[5]發現補鉻能提高胰島素的敏感性。胰島素促進糖和氨基酸進入肌肉細胞，抑制分解蛋白質和氨基酸的酶的作用，調節脂質在脂肪細胞中的沉積，從而影響肥胖的發展。

3 鉻與糖代謝

糖尿病是以高血糖為特征，高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或者其生物作用受損，或兩者兼有引起。微量元素鉻與胰島素的合成、分泌以及其在體內的含量密切相關。三價鉻在人體內可以形成GTF，協同胰島素參與人體糖代謝，在糖尿病防治中起著重要的作用。

Afridi等[6]研究發現糖尿病患者與非糖尿病患者相比，體內鉻元素的水平較低。邵聰等[7]對我國新診斷的糖尿病患者進行觀察，結果顯示糖尿病組血清鉻含量顯著低于正常對照組，僅為健康者的1/2左右，在中國人中證實了新診斷糖尿病患者體內普遍缺絡。糖尿病患者病程與血清鉻具有高度相關性[8]。缺鉻會導致糖代謝紊亂，胰島素靶細胞的敏感性減弱、胰島素受體數目減少、親和力降低，從而導致糖尿病的發生，而補鉻后會改善這些相關表現。給2型糖尿病模型大鼠補鉻，顯示補鉻的大鼠，糖代謝有明顯改善，且胰島素的敏感性有所增強，體內并無肝毒性和腎毒性[9]。臨床試驗也表明，補鉻對治療不同類型的糖尿病(包括1型糖尿病、2型糖尿病)都有效[10]。補鉻能改善糖尿病患者和糖耐量異常者的葡萄糖耐量，降低血脂和血糖，增強胰島素敏感性，可以作為對糖尿病患者適宜的營養干預措施[11]。邵聰等[7]在對76例中國新診斷的2型糖尿病患者使用吡考啉酸鉻(天麥消渴片)和抑制劑西格列汀(捷諾維)比較，治療24周后,2組空腹血糖和餐后2h血糖水平較治療前均顯著降低, 血清鉻水平都有增加，糖化血紅蛋白水平下降大于1%者有11例(占組內28.2%)，當糖尿病患者血清鉻水平低于40ng/ml時，補充鉻至正常或略低于正常水平可顯著降低糖化血紅蛋白水平。一項包含41個試驗研究的回顧分析顯示在2型糖尿病患者中,補鉻能降低糖化血紅蛋白和空腹血糖水平[12]。還有一系統綜述分析了15個試驗研究(包含11個為隨機對照試驗)，結果顯示15個試驗研究有13個研究報道在至少1個血糖控制結果上有改善[13]。為了綜合評價補鉻對血糖的影響,Cefal等[14]對2型糖尿病患者進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，研究人群覆蓋不同表現和不同程度胰島素敏感性的患者，結果顯示在有代表性的2型糖尿病人群(包括消痩到肥胖，胰島素敏感到抵抗的各種個體)中，補鉻無一致有效性。但對補鉻有反應的個體大多為有較高空腹血糖水平同時存在胰島素抵抗的2型糖尿病患者。Masharani等[15]對31例非肥胖血糖正常的人補吡啶甲酸鉻16周，結果發現補鉻并不能顯著提高受試者的胰島素敏感性，血清鉻水平越高，胰島素敏感性越差。由此可見，糖尿病患者糖耐量異常的原因除了鉻缺乏之外還有許多其他因素，只有那些糖代謝功能異常且與鉻有關的人對補充鉻才會有反應。

究其補鉻療效不一致的原因，我們認為有以下4種可能：(1)缺鉻原因(如飲食缺鉻、鉻吸收障礙、鉻轉化為GTF障礙及尿內排鉻過多等)不同，補鉻效果也不同；(2)由于鉻制劑(如富鉻釀造酵母、有機鉻及無機鉻等)不同而使其生物利用度不相同；(3)補鉻量及療程長短不同而導致補鉻效果不同；(4)個體差異，研究對象存在異質性，因此補鉻效果也不可能相同。

糖尿病的發展涉及多種病理過程，早期研究表明鉻增加胰島素敏感性產生降血糖作用[16]。Shinde等[17]研究吡啶甲酸鉻對鏈脲霉素誘導糖尿病大鼠的作用,發現吡考啉酸鉻可減少糖尿病大鼠120min內血糖曲線下的面積，而120min內胰島素曲線下的面積沒有變化，并且顯著提高了胰島素的敏感指數，這說明吡啶甲酸鉻能增強胰島素敏感性。鉻作為GTF的有效活性組分，是胰島素發揮降糖作用的必需元素，協助胰島素一起參與人體糖脂代謝。鉻還可以形成低分子鉻結合物(與胰島素受體結合)，進一步激活胰島素受體亞單位上的酪氨酸激酶活性，放大胰島素信號的傳導[18]。鉻還可以促進葡萄糖轉運載體4(GLUT4)從細胞內移位于細胞膜表面，使細胞膜含量提高，提高葡萄糖的吸收[19]。

4 鉻與脂代謝

隨著人們生活水平提高，飲食結構改變，高脂血癥的患病率呈逐年升高趨勢。近年國內外對于血脂異常的病因和臨床防治進行了大量的研究，微量元素鉻與脂代謝的關系受到日益重視。

缺鉻可引起脂代謝紊亂。動物實驗表明，喂低鉻飲食的大鼠血清膽固醇升高，還出現動脈斑。缺鉻肥胖小鼠的總肝脂顯著高于喂足夠鉻飲食的肥胖小鼠。臨床試驗發現高血脂患者發鉻、血清鉻含量明顯低于正常人。茅旭等[20]對攝取高脂膳食的29名健康男性青年的研究結果表明攝取高脂肪膳食后,可使全血中鉻呈上升趨勢，這說明鉻參與了脂質代謝。Bolkent等[21]以煙酸鉻復合處理正常大鼠和高脂飼養導致的高脂血癥大鼠45d后，發現煙酸鉻對可顯著降低高脂血癥大鼠總血脂水平，對正常大鼠沒什么影響。給糖尿病個體補鉻不僅可以降低其高血糖等癥狀而且還可以降低其高血脂，2013年，Sundaram等[22]給鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠和正常大鼠持續補鉻4周，糖尿病大鼠補鉻組與未補鉻對照組比較總血脂、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白的水平顯著降低，高密度脂蛋白變化不大，而正常大鼠補鉻組與未補鉻對照組比較各種脂質沒有顯著變化。然而也有報道氯化鉻對糖尿病大鼠的血脂水平沒有影響[23]，臨床也有研究氯化鉻不能改善糖尿病個體脂質水平[24]。補鉻療效不一致的原因可能由于缺鉻原因不一、鉻制劑不同使其生物利用度有差異、用量大小及療程長短、個體差異等造成。

鉻參與機體脂質代謝的作用機制不完全明確，目前認為，一方面鉻通過胰島素影響脂代謝[25]。臨床缺鉻的標志常常是胰島素含量增高。機體缺鉻，胰島素水平明顯增高，高胰島素能增加肝臟低密度脂蛋白(LDL)的合成，控制血管壁脂質分解，而且同時缺鉻又會使肝對膽固醇的攝取能力降低，其綜合作用使患者血脂升高。胰島素還具有成脂活性，能通過肝臟(對三酰甘油合成)產生直接的合成代謝作用來影響脂蛋白代謝，并且通過增加LDL受體數量來攝取和降解LDL，鉻對胰島素的這種增強作用可能就是補鉻對血脂產生良好作用的原因。另一方面，鉻通過關鍵酶來影響脂代謝。段銘等[26]觀察了吡啶羧酸鉻對肉仔雞血清生化指標和肝臟中相關酶基因表達的影響，運用RT-PCR定量3種基因mRNA，添加鉻能明顯影響脂肪酸合成酶和β-羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的轉錄，分別較對照組下降34.82%和48.2%，而乙酰輔酶A羧化酶受影響很小，其轉錄僅下降了3.87%。此外，鉻可活化AMP激活的蛋白激酶，抑制脂肪生成的轉錄因子表達從而導致脂肪酸氧化。

5 鉻與高血壓

高血壓是以動脈壓升高為特征的全身性疾病，伴有心、腦、血管等臟器的功能性或器質性改變，近年其患病率逐漸升高。鉻通過影響糖代謝及脂代謝而導致高血壓發生。

國內絕大部分研究表明高血壓患者血清鉻的含量較正常者顯著降低。妊娠期高血壓患者與正常孕婦相比血漿鉻也明顯降低。考慮這可能與高血壓的發病機制有關。另外，過度的體力活動、高糖飲食、懷孕及哺乳，均可以改變糖代謝從而導致鉻代謝的改變，在對葡萄糖的反應中，鉻被動員之后，不能被腎重吸收，鉻從尿中的排泄增加，從而造成低血鉻。

Preuss等[27]對雄性SD大鼠的研究表明，三價鉻能降低血糖水平，提高對外周胰島素的敏感性,改善高血壓。Perricone等[28]研究高糖引起的高血壓SD大鼠結果顯示，三價鉻能降低攝入糖過多引起的高血壓。這可能是通過改善胰島素抵抗來防止高糖誘發的血壓升高，推測高糖誘發的血壓升高與糖及胰島素代謝紊亂存在因果關系。

6 結 語

MS主要臨床后果為心血管疾病和2型糖尿病,呈全球流行趨勢。微量元素鉻與MS相關疾病的發生具有密切聯系，已成為目前研究的熱點之一。體內低鉻被認為是肥胖和糖脂代謝紊亂的危險因素,建議今后的研究重點在以下幾方面：(1)通過大樣本測定不同人群血清鉻的濃度，制定健康人血清鉻的標準，為臨床診斷鉻缺乏提供依據。(2)研究簡便的血清鉻測定方法，使臨床生化檢驗血清鉻成為可行。(3)開展大樣本鉻缺乏患者補充鉻的流行病觀察，探討補充鉻的臨床意義。(4)深入研究鉻缺乏與疾病間的關系，分析可能存在的機制，為臨床實施補充鉻提供依據。(5)研究鉻在人類中吸收代謝和代謝穩態調控及其影響因素，探討補鉻的生物學效應。

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050051 石家莊，河北省人民醫院檢驗科(楊朝菊、王樹松)，內分泌科(董春霞)

2014-09-04)