EC-T劑量密度與常規(guī)劑量在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者輔助化療中的比較研究

江聯(lián)萍，張　寧，吳海霞，成少華，左　麗，李　綱

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240)

EC-T劑量密度與常規(guī)劑量在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者輔助化療中的比較研究

江聯(lián)萍，張寧，吳海霞，成少華，左麗※，李綱

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240)

摘要：目的觀察環(huán)磷酰胺聯(lián)合表阿霉素序貫紫杉醇劑量密度化療在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌輔助化療中的安全性和耐受性，探討密度方案化療的臨床效果及對(duì)乳腺癌患者預(yù)后的影響。方法選擇2005年9月至2007年4月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院收治的60例采用EC序貫T方案進(jìn)行輔助化療的女性淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為劑量密度組(29例)和常規(guī)劑量組(31例)，計(jì)劃每例患者接受EC×4序貫T×4的化療。劑量密度組每2周重復(fù)，常規(guī)劑量組每3周重復(fù)。觀察兩組患者的臨床特點(diǎn)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)(包括粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和脫發(fā))，復(fù)發(fā)及生存情況。結(jié)果兩組患者均按計(jì)劃完成化療。劑量密集組Ⅲ～Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率為20.7%(6/29),顯著低于常規(guī)劑量組的58.1%(18/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)；兩組均無(wú)血小板降低、貧血、心臟毒性、神經(jīng)毒性發(fā)生。兩組5年無(wú)病生存率和生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論EC序貫T劑量密度方案用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的輔助化療，不良反應(yīng)可以耐受，是一個(gè)安全、有潛力的方案。劑量密度方案輔助化療與常規(guī)方案輔助化療有相似的臨床效果，均能改善乳腺癌患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；輔助化療；劑量密度

劑量強(qiáng)度這一名詞在腫瘤治療領(lǐng)域中已出現(xiàn)近20年[1]，在臨床實(shí)際應(yīng)用中選擇化療藥物的劑量對(duì)于惡性腫瘤疾病,尤其是對(duì)化療藥物敏感的腫瘤治療效果具有很大影響。Hudis[2]首次提出劑量密集這一概念，即劑量密集是指標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物劑量和縮短的化療給藥間歇。隨著乳腺癌抗腫瘤藥物的發(fā)展，仍然有部分患者不能從傳統(tǒng)化療中獲益，單純提高藥物劑量，甚至采用超高劑量化療不能進(jìn)一步提高化療療效[3]。本研究旨在比較淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者術(shù)后給予EC-T的劑量密集輔助化療與常規(guī)劑量輔助化療的療效、安全性、耐受性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2005年9月至2007年4月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院收治的女性乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者60例，年齡28~75歲，平均(50±11)歲，均經(jīng)病理證實(shí)，切緣無(wú)腫瘤浸潤(rùn)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。卡氏評(píng)分(Karnofsky scores,KPS)≥80分，無(wú)嚴(yán)重心臟疾患，治療前血常規(guī)、肝、腎功能正常，心電圖大致正常。上述患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為劑量密度組(29例)和常規(guī)劑量組(31例)。

1.2治療方法劑量密度組：表阿霉素(輝瑞公司生產(chǎn)，批號(hào)：20000496)90 mg/m2第1日，環(huán)磷酰胺(德國(guó) ASTA Medica AG生產(chǎn)，批號(hào)：20010114)600 mg/m2第1日，第3～10日應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)(麒麟中國(guó)制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：S20010062)5 μg/kg，每2周1次，共4個(gè)周期；序貫紫杉醇(百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)，批號(hào)：20130359)175 mg/m2，3 h，第1日，第3～10日應(yīng)用G-CSF 5 μg/kg，每2周1次，共4個(gè)周期。常規(guī)劑量組：表阿霉素90 mg/m2第1日，環(huán)磷酰胺600 mg/m2第1日，每3周1次，共4個(gè)周期；序貫紫杉醇175 mg/m2，3 h，第1日，每3周1次，共4個(gè)周期。出現(xiàn)Ⅱ度及Ⅱ度以上粒細(xì)胞降低時(shí)可給予G-CSF。每個(gè)周期化療前查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，必要時(shí)檢查左心室射血分?jǐn)?shù)。化療過(guò)程中，每周至少進(jìn)行2次血常規(guī)檢查，同時(shí)在每個(gè)化療周期后必須對(duì)化療產(chǎn)生的毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在整個(gè)化療完成后，根據(jù)患者身體狀況和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況繼續(xù)進(jìn)行治療。

1.3毒性反應(yīng)評(píng)估根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。患者化療后不良反應(yīng)由正常向危重分為0～Ⅳ度，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)應(yīng)視為嚴(yán)重反應(yīng)[4]。生存指標(biāo)包括總生存(overall survival，OS)和無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)，OS是指手術(shù)日至死亡或末次隨診時(shí)間，DFS是指手術(shù)日至腫瘤轉(zhuǎn)移或疾病首次復(fù)發(fā)的時(shí)間。

2結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床特征和腫瘤特征比較兩組患者在年齡、臨床分期、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、區(qū)域淋巴結(jié)分期、激素受體陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性、三陰性、絕經(jīng)前、放療、脈管陽(yáng)性患者比例等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1　兩組女性乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的臨床特征和腫瘤特征比較

a為t值，余為χ2值

2.2兩組Ⅲ~Ⅳ級(jí)毒性反應(yīng)比較兩組患者均無(wú)治療相關(guān)性死亡。劑量密集組惡心嘔吐發(fā)生率為13.8%(4/29)，常規(guī)劑量組為16.1%(5/31)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.350，P=0.210)；劑量密集組Ⅲ～Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率為20.7%(6/29),顯著低于常規(guī)劑量組的58.1%(18/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.640，P=0.034)；兩組均無(wú)血小板降低、貧血、心臟毒性、神經(jīng)毒性發(fā)生。

2.3兩組患者復(fù)發(fā)及生存情況隨訪5年，劑量密度組和常規(guī)劑量組分別有6例和8例復(fù)發(fā)，4例和7例死亡。DFS分別為65.5%(19/29)、51.6%(16/31),OS分別為86.2%、77.4%,兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.219，P=0.640；χ2=0.773，P=0.379)。

3討論

20 世紀(jì)70 年代開(kāi)始出現(xiàn)乳腺癌術(shù)后輔助化療的臨床研究報(bào)道。為提高療效，新的藥物不斷被引入化療方案。早期乳腺癌臨床試驗(yàn)聯(lián)合研究組通過(guò)對(duì)全球28 000例參與輔助化療臨床試驗(yàn)的患者隨訪資料分析得出聯(lián)合輔助化療可以延長(zhǎng)乳腺癌患者術(shù)后的DFS、OS并顯著降低復(fù)發(fā)率[5]。但是乳腺癌術(shù)后輔助化療的方案并無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，臨床上的藥物選擇、給藥順序、藥物使用劑量和化療周期及化療間隔時(shí)間均存在很大差異。早期乳腺癌研究者合作組織研究顯示，早期乳腺癌術(shù)后采用環(huán)磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶方案輔助化療可以使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低24%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%[6]。隨著蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)藥物在乳腺癌輔助化療中的不斷使用,乳腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)下降。對(duì)已知藥物的治療方案進(jìn)行給藥方式的改進(jìn)，也是提高輔助化療療效的方法之一。近年來(lái)，大量臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，單純提高藥物劑量不能進(jìn)一步提高療效，只會(huì)增加不良反應(yīng)。化療藥物的給藥時(shí)機(jī)對(duì)于成功治療至關(guān)重要。基于Norton-Simon理論[7]和腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)的模型(Gompertzian模型)可知，腫瘤及腫瘤細(xì)胞實(shí)際上的生長(zhǎng)增殖并不是勻速生長(zhǎng)過(guò)程，而是按照非指數(shù)動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行的，腫瘤的體積越小生長(zhǎng)速度就會(huì)越快。然而化療雖使腫瘤體積暫時(shí)變小，但殘留瘤體內(nèi)耐藥的腫瘤細(xì)胞會(huì)于化療間歇期再次進(jìn)入細(xì)胞周期而迅速生長(zhǎng)。若此時(shí)應(yīng)用化療藥物可強(qiáng)力抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，在此理論基礎(chǔ)上有研究表明每2周或間隔更短的時(shí)間給予化療藥物可以最大程度地抑制腫瘤增殖和生長(zhǎng)，顯著阻斷耐藥的腫瘤細(xì)胞再一次進(jìn)入新的細(xì)胞周期。

臨床上常通過(guò)提高化療藥物劑量強(qiáng)度的應(yīng)用來(lái)達(dá)到加強(qiáng)療效的目的。但化療藥物臨床應(yīng)用劑量具有閾值效應(yīng)，即當(dāng)單次劑量達(dá)到特定的化療藥物閾值后,額外再增加藥物劑量并不會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生顯著促進(jìn)效果,反而會(huì)增加化療藥物的不良反應(yīng)。近年來(lái)乳腺癌的輔助化療似乎到了一個(gè)平臺(tái)期。臨床治療通過(guò)提高藥物劑量，甚至高劑量聯(lián)合骨髓或干細(xì)胞移植均未能進(jìn)一步提高療效，直至2003年JCO發(fā)表了CALGB9741 臨床試驗(yàn)的結(jié)果[8]，才改變了輔助化療療效停滯不前的局面。該試驗(yàn)依據(jù)Norton-Simon理論[7]，即腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型顯示每2周給藥較常規(guī)3周給藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用最大，且腫瘤細(xì)胞不易恢復(fù)正常生長(zhǎng)。劑量密集方案可以明顯地改善乳腺癌患者的生存，含紫杉和蒽環(huán)的劑量密集方案現(xiàn)已被美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)推薦使用，被用于對(duì)高危乳腺癌患者治療的輔助化療。腫瘤科臨床醫(yī)師及學(xué)者們將劑量密集化療方案應(yīng)用于淋巴瘤、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤性疾病已經(jīng)取得了顯著的臨床療效。Hudis[2]首次于1996年證實(shí)將劑量密集化療方案應(yīng)用于乳腺癌臨床的輔助治療具有很好的DFS，但還是不可避免地存在較大毒性。自劑量密集的方法應(yīng)用于臨床以來(lái)，已有眾多的乳腺癌醫(yī)師將其應(yīng)用于乳腺癌的治療和研究。CALGB9741試驗(yàn)結(jié)果顯示，密集化療方法能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn)、患者對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病率及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，并顯著提高4年DFS,說(shuō)明劑量密集化療方法可以使患者取得良好預(yù)后，更新了傳統(tǒng)輔助化療方案中每3周重復(fù)一次的治療觀點(diǎn)[9]。2008 年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志ECOG1199 研究比較多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫兩個(gè)給藥間歇時(shí)間(每周或每3周)的紫杉醇或多西紫杉醇方案。該研究共納入4950例腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危的淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者，中位隨訪時(shí)間為63.8個(gè)月。綜合考慮療效和安全性數(shù)據(jù)，該研究提示多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇方案可能是一個(gè)較優(yōu)秀的輔助化療方案[10]。McArthur和Hudis[6]的研究證實(shí)，含蒽環(huán)類(lèi)藥物的密集化療方案可以顯著降低人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2高表達(dá)所造成的乳腺癌患者DFS和OS率降低的不良影響。本研究結(jié)果顯示，劑量密集組和常規(guī)劑量組的5年DFS分別為65.5%和51.6%，5年OS分別為86.2%和77.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可以看出，密集化療與常規(guī)治療對(duì)患者預(yù)后影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且密集化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)與常規(guī)治療組比較，除Ⅲ～Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞發(fā)生率外其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若能有效控制密集化療引起的不良反應(yīng)，劑量密集化療可縮短患者治療時(shí)間，為患者節(jié)約治療費(fèi)用，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)說(shuō)更有利于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和國(guó)家公共醫(yī)療資源負(fù)荷。而近年來(lái)隨著粒細(xì)胞集落刺激因子的廣泛應(yīng)用，由于粒細(xì)胞缺失引起的化療實(shí)施瓶頸已不再困擾化療療程的完成，在粒細(xì)胞集落刺激因子支持下的密集化療是安全、有效的治療方式。

總之，術(shù)后劑量密集輔助化療可能給早期乳腺癌患者帶來(lái)益處。對(duì)于年輕、激素受體陰性、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2基因擴(kuò)增，多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危患者，劑量密集化療方案可能更有益。

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The Effects of Dose-dense EC-T Chemotherapy for the Prognosis of Breast Cancer with Lymph-node MetastasisJIANGLian-ping，ZHANGNing，WUHai-xia,CHENShao-hua,ZUOLi,LIGang.(DepartmentofChemotherapy,FudanUniversityCancerCenterMinxingBranch,Shanghai200240,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of dose-dense adjuvant chemotherapy epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel(EC-T) on the clinical efficacy and prognosis of breast cancer patients with lymph-node metastasis.MethodsA total of 60 patients of breast cancer treated with epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel(EC-T) admitted to the Fudan University Cancer Center Minxing Branch during Sep.2005 and Apr.2007 were divided into dose-dense group(29 cases) and conventional dose group(31 cases) according to random number table method.It was planned to give every patient EC×4 sequential T×4 chemotherapy, repeated every two weeks in the dose-dense group and every three weeks in the conventional dose group.The clinical characteristics,the grade Ⅲ-Ⅳ toxicity(including the reduction of the granulocyte,nausea,vomiting and alopecia),and the recurrence and survival of the two groups were observed.ResultsBoth groups finished the chemotherapy as planned.The gradeⅢ-Ⅳ granular cells reduction incidence of dose-dense group was 20.7%(6/29),which was significantly lower than that of the conventional dose group′s 58.1%(18/31),the difference was statistically significant(P=0.034);there were no thrombocytopenia,anemia,cardiac toxicity,neurotoxicity in both groups.The 5-year disease free survival and survival rate of the two groups had no statistically significant difference(P>0.05).ConclusionDose-dense adjuvant chemotherapy using epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel can achieve similar clinical results as conventional adjuvant chemotherapy in breast cancer patients with lymph-node metastasis,with tolerable adverse effects,and can improve the prognosis as well as the conventional therapy.

Key words：Breast neoplasm; Adjuvant chemotherapy; Dose-dense

收稿日期：2014-07-08修回日期：2015-06-19編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.042

中圖分類(lèi)號(hào)：R737

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)22-4144-03