肝動脈化療栓塞術聯合深部熱療治療晚期原發性肝癌的臨床研究

黃芹青，劉忠華，沈間鳳

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肝動脈化療栓塞術聯合深部熱療治療晚期原發性肝癌的臨床研究

黃芹青，劉忠華，沈間鳳

目的 研究肝動脈化療栓塞術(TACE)聯合深部熱療治療晚期原發性肝癌的臨床療效及不良反應。方法 2010年6月—2013年7月收治的III～IV期原發性肝癌患者62例隨機分為治療組和對照組。治療組31例接受TACE聯合深部熱療治療，對照組31例接收單純TACE治療。隨訪1年，記錄治療經過、治療前后腫瘤大小、腫瘤標志物甲胎蛋白(AFP)、Karnofsky評分(KPS)，觀察并記錄患者總生存期。結果 經過綜合治療，治療組的腫瘤控制有效率為67.7%，而對照組僅為38.7%，治療組明顯高于對照組(P< 0.05)。治療組AFP從治療前的(178.27±21.46)ng/ml下降至治療后的(92.88±22.06)ng/ml，對照組AFP從治療前的(170.32±19.38)ng/ml下降至治療后的(163.85±20.41)ng/ml，治療組優于對照組(P< 0.05)。治療組KPS評分由治療前的(61.67±8.57)分升高至(82.22±7.32)分，對照組由治療前的(65.38±7.92)分升高至(71.89±8.14)分，治療組升高明顯高于對照組，2組差異有統計學意義(P<0.05)。治療組患者中位生存時間10 個月，3個月、6個月、9個月和1 年的總生存率分別為96.8%、87.1%、61.3%和41.9%，對照組患者中位生存時間8.7個月，3個月、6個月、9個月和1 年的總生存率分別為87.1%、54.8%、45.2% 和29.0%，治療組在延長患者總生存期方面明顯優于對照組(P=0.006)。結論TACE聯合深部熱療治療晚期原發性肝癌安全有效，可以顯著縮小腫瘤，改善患者生活質量，延長生存時間。

肝動脈化療栓塞術；深部熱療；肝癌，原發性；臨床研究

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.014

原發性肝癌是世界范圍內最常見和預后最差的惡性腫瘤之一，目前早期手術切除仍為首選方法[1]，但由于其發病隱匿，患者出現臨床癥狀時已大多屬于中晚期，手術切除率僅為10%～30%[2]。晚期肝癌目前臨床尚無標準治療方案，肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前的首選治療方法，但因肝癌患者大多腫瘤病灶多發或瘤負荷過大或腫瘤侵犯門靜脈，從而導致單純TACE治療效果較差，治療后腫瘤易復發轉移。熱療主要是通過使腫瘤組織溫度達到42～45℃來殺死腫瘤細胞，臨床研究顯示熱療對腫瘤細胞有直接殺傷作用，抗腫瘤療效肯定[3，4]，現熱療已逐漸成為晚期肝癌患者的新型補充替代療法，本研究將TACE與熱療有機結合起來，觀察其治療晚期原發性肝癌患者的臨床療效，對其臨床治療效果進行綜合評價，現將研究結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年6月—2013年7月在廣州中醫藥大學祈福醫院腫瘤中心住院的原發性肝細胞癌患者62例，其中男42例，女20例，年齡24～65(49.2±6.6)歲，KPS評分50～100(70.34±6.14)分。其中III期48例，IV期14例；合并腹腔積液18例，合并低蛋白血癥27例，合并輕度黃疸2例。納入標準：(1)患者年齡大于18周歲；(2)病理學診斷明確，經細胞學或組織學證實原發性肝細胞癌；(3)臨床分期標準采用美國癌癥聯合會(AJCC)的TNM分期標準[5]；(4) Karnofsky評分(KPS)>50分；(5) 骨髓功能正常(白細胞計數>4.0×109/L，血小板計數>100.0×109/L)；(6)心肺功能正常。排除標準：(1)3周內有手術史者；(2)手術史>3周，但因自身個體差異導致熱療所需治療區域內創面不能愈合者；(3)熱療治療區域內有活動性出血，或動、靜脈血管閉塞，導致主要血液循環路徑受阻者；(4)因自身生理變異不能將所需治療區域擺放于儀器適應范圍內者；(5)治療區域內有金屬植入物、電子設備或其他敏感植入物，或治療區域內有感覺異常者；(6)高度過敏體質或者有嚴重過敏史者；(7)精神異常者或依從性差者。62例采用簡單隨機方法按1∶1對照原則分為2組，治療組(TACE聯合熱療)及對照組(單純TACE)各31例。治療組男21例，女10例，年齡24～65(49.5±6.5)歲，KPS評分50～100(72.10±5.98)分。肝癌III期24例，肝癌IV期7例；合并腹腔積液10例，合并低蛋白血癥14例，合并輕度黃疸1例。對照組男21例，女10例，年齡25～64(50.4±6.3)歲，KPS評分50～100(70.30±6.11)分。肝癌III期24例，肝癌IV期7例；合并腹腔積液8例，合并低蛋白血癥14例，合并輕度黃疸1例。2組患者一般資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。2組患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1TACE術：TACE方法采用Seldinger穿刺法, 取右側腹股溝韌帶中點下方1～2cm為穿刺點, 將導管穿刺至肝固有動脈, 明確腫瘤供血動脈，了解腫瘤病灶性質, 數目、大小等情況, 超選擇腫瘤血管, 注入化療藥物表阿霉素15～20mg及栓塞劑碘化油10～15ml栓塞腫瘤供血血管，藥物劑量根據腫瘤大小及腫瘤供血情況而定。

1.2.2 深部熱療：TACE術后第7天開始給予腹部深部熱療，使用EHY-2000型匈牙利產離子射頻深部熱療機，治療前對患者進行健康宣教及心理準備，評估患者是否具有代謝障礙或對溫度的感知障礙，患者根據治療需要選擇合適體位臥于治療水床上，選用最合適的探頭置于覆蓋腫瘤體表投影區域。功率100～150W(根據患者耐受程度調整)，治療時間60min/次，隔日1次，每10次1周期。共進行2周期。

1.3 評估方法 對患者進行為期1年隨訪。記錄患者治療過程中因不良反應及失訪等各種情況的脫落病例。每2個月復查肝臟增強CT或MR，比較治療前后腫瘤體積的大小，腫瘤數目的增減，評估治療效果分為完全有效(CR)、部分有效(PR)、無變化(NC)、疾病進展(PD)，總有效率=(CR+PR+NC)/總例數±100%。檢測甲胎蛋白(AFP)，評估KPS評分，觀察并記錄患者總生存期。

2 結 果

2.1 近期療效分析 完成治療后，2組均無CR者。治療組PR+NC者21例，對照組PR+NC者12例，2組比較差異具有統計學意義(χ2=5.25，P<0.05)。治療組控制腫瘤優于對照組。見表1。

2.2 血清AFP水平及KPS評分變化 治療后，治療組AFP明顯低于對照組，KPS評分明顯高于對照組，2組差異有統計學意義(P<0.05)。表明治療組在降低患者腫瘤指標方面及改善患者生存質量方面優于對照組。見表2。

表1 2組患者腫瘤控制情況對比 [例(%)]

注：與對照組總有效率比較，χ2=5.25，aP<0.05

2.3 疾病總生存期 治療后治療組患者中位生存時間10個月，3個月、6個月、9個月和1 年的總生存率分別為96.8%、87.1%、61.3%和41.9%，對照組患者中位生存時間8.7個月，3個月、6 個月、9個月和1 年的總生存率分別為87.1%、54.8%、45.2%和29.0%，治療組在延長患者總生存期方面明顯優于對照組(χ2=3.285，P=0.006)。

表2 2組患者血清AFP水平及KPS評分變化比較

注：與治療前比較，aP<0.01，bP<0.05

3 討 論

原發性肝癌惡性程度高、預后差、自然生存期短，就診時大部分患者已失去手術機會，TACE治療現已成為晚期原發性肝癌的標準治療手段之一[6，7]，但其治療效果欠佳，或經反復多重治療后出現腫瘤復發轉移，為了改善晚期肝癌患者的預后和生存質量，延長生存期，探討綜合治療新模式，我們采用TACE聯合深部熱療進行臨床研究，期待可以為晚期肝癌患者提供一種新的治療選擇。

TACE最早是由日本大阪實力大學的山田教授于1978 年提出，其原理主要是在CT或X線的引導下，將導管經皮動脈穿刺，選擇性插入腫瘤的供血大動脈中進行血管造影，在血管中注射動脈栓塞劑如碘化油乳劑，栓塞腫瘤重要供血動脈，使腫瘤供血減少，使得腫瘤細胞生長增殖抑制，死亡增加，或向血管中注入化療藥物，直接殺傷腫瘤細胞[8～10]。腫瘤深部熱療是利用高溫對腫瘤產生殺傷作用，臨床研究發現深部熱療對肝癌細胞具有一定殺傷效果，深部熱療可以導致細胞中的蛋白變性，其中包括重要酶類，如參與核酸轉錄翻譯的核酸合成酶，參與能量代謝的線粒體酶類等，從而導致細胞的核酸及蛋白合成障礙，導致細胞內環境失衡[11，12]；同時深部熱療可以影響細胞內的細胞器，如線粒體、高爾基體的功能，從而影響細胞正常活動，導致肝癌細胞的壞死和凋亡[13～17]。

單純應用深部熱療對肝癌細胞可以造成一定殺傷效果，但療效不如聯合治療明顯，將熱療與TACE聯合應用可以發揮兩者協同作用，首先熱療可以增加肝癌組織中供血動脈的通透性，從而增加化學藥物在腫瘤局部的分布；熱療可以增加腫瘤細胞的通透性，從而使得化療藥物更易進入腫瘤細胞；熱療與化學治療藥物合用，可明顯抑制治療后腫瘤細胞內核酸轉錄酶活性從而抑制腫瘤的復發，降低腫瘤的復發率[18，19]。本研究結果顯示，治療組的腫瘤控制有效率為67.7%，而對照組僅為38.7%(P<0.05)，說明聯合治療的協同作用大于單純TACE治療效果。

肝癌細胞多為乏氧細胞，即在腫瘤特定的缺氧及供能不足的情況下生長的細胞，其對化療具有較高的耐受性，從而限制了化療的抗腫瘤作用，但乏氧細胞對于溫度十分敏感，深部熱療的高溫可以有效殺傷腫瘤中心的乏氧細胞，而不傷及腫瘤周邊的正常細胞[20，21]。本文研究顯示治療組治療后腫瘤指標AFP從治療前的(178.27±21.46)ng/ml下降至治療后的(92.88±22.06)ng/ml，差異有統計學意義(P=0.001)。肝癌細胞存在特殊的生物學行為，多中心病變的存在加上肝癌患者的肝炎及肝硬化背景，對機體細胞的免疫抑制作用一直持續存在，造成機體免疫功能低下，而深部熱療可以使肝癌細胞變性、壞死，其產生的分解產物可以被人體吸收，作為一種抗原刺激機體的免疫系統產生抗腫瘤免疫，同時高溫可以解除封閉因子對免疫系統的抑制作用，提高患者免疫功能，改善患者的生活質量[22]。本研究中治療組患者治療后KPS升高明顯，從治療前的(61.67±8.57)分上升到治療后的(82.22± 7.32)分(P<0.05)。同時本研究顯示，治療組的中位生存時間為10 個月，3個月、6個月、9個月和1 年的總生存率分別為96.8%、87.1%、61.3%和41.9%，明顯高于對照組，可見聯合治療不僅可以提高患者的生活質量，也可以延長患者的生存時間。

本試驗中，治療組有1例患者在治療過程中出現輕微頭暈、乏力，經吸氧、平靜休息10min后可自行緩解，3例患者熱療后輕度皮膚潮紅、皮下脂肪小結節，給予燙傷膏外涂后可緩解，不影響繼續治療，以上充分說明了TACE聯合深部熱療治療的安全性。綜上所述，TACE聯合深部熱療治療晚期原發性肝癌安全有效，可以顯著縮小腫瘤范圍，改善患者生活質量，有效延長總生存期，值得臨床推廣應用。

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Clinical effect of TACE on combination with hyperthermia to treat advanced primary hepatocellular carcinoma

HUANGQinqing,LIUZhonghua,SHENJianfeng.

DepartmentofOncology,QifuHospital,GuangzhouTraditionalChineseMedicineUniversity,Guangzhou511495,China

Objective To study the clinical effect and adverse reaction of hepatic transcatheter arterial chemoembolization (TACE) combined with hyperthermia in the treatment of advanced primary liver cancer.Methods From 2010 June to 2013 July, 62 cases of primary liver cancer patients in stage III-IV were randomly divided into treatment group and control group. The treatment group with 31 patients received TACE combined with hyperthermia treatment, the control group with 31 cases received TACE therapy alone. 1 years of follow-up after treatment, before and after treatment, tumor size, tumor index alpha fetal protein (AFP), Karnofsky score (KPS) were recorded, and the patients' overall survival were observed and recorded.Results After the comprehensive treatment, the treatment group's tumor control rate was 67.7%, and 38.7% in the control group, the treatment group's tumor control rate was significantly higher than that of the control group (P<0.05).Thetreatmentgroup'sAFPfrombeforetreatment(178.27±21.46)ng/mldecreasedtoaftertreatment(92.88±22.06)ng/ml,controlgroupAFPfrombeforetreatment(170.32±19.38)ng/mldecreasedtoaftertreatment(163.85±20.41)ng/ml,thetreatmentgroup'sresultsbetterthanthatincontrolgroup(P<0.05).Thetreatmentgroup'sKPSscorefrombeforetreatment(61.67±8.57)pointsincreasedto(82.22±7.32)points,thecontrolgroupfrombeforetreatmentofthe(65.38±7.92)pointsincreasedto(71.89±8.14)points,thetreatmentgroup'sresultswerebetterthanthatofcontrolgroup,therewassignificantdifferencebetweenthe2groups(P<0.05).Treatmentgroup'smediumsurvivaltimewas10months, 3months, 6months, 9monthsand1year'soverallsurvivalratesinthetreatmentgroupwere96.8%, 87.1%, 61.3%and41.9%,themediumsurvivaltimewas8.7monthsincontrolgroup, 3months, 6months, 9monthsand1year'soverallsurvivalrateswere87.1%,54.8%,45.2%and29.0%,thetreatmentgroup'soverallsurvivalwassignificantlybetterthanthecontrolgroup(P=0.006).Conclusion The TACE combined with hyperthermia in treating of advanced primary liver cancer is safe and effective,it can significantly reduce the tumor size, improve the quality of life and prolong the survival time.

Transcatheter arterial chemoembolization; Hyperthermia treatment;Liver cancer，primary;Clinical study

2014年番禺區科技計劃項目(No.2014-Z03-47)

511495 廣州中醫藥大學祈福醫院腫瘤科

2014-10-17)