N-乙酰半胱氨酸輔治特發性肺纖維化的臨床療效觀察

王傳海，李承紅，孔彬

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N-乙酰半胱氨酸輔治特發性肺纖維化的臨床療效觀察

王傳海，李承紅，孔彬

目的 探討N-乙酰半胱氨酸(NAC)輔治特發性肺纖維化(IPF)的臨床療效。方法 采用按入院順序隨機、對照的方法，將42例IPF患者分為觀察組和對照組，每組21例，觀察組在糖皮質激素口服常規治療基礎上加用NAC，對照組糖皮質激素口服常規治療。2組其余基礎治療相同，療程均為6個月。評價比較2組臨床療效，觀察2組治療前后、肺功能[肺活量(VC)、一氧化碳彌散量(DLco)]、動脈血氣分析[pH值、氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)]等指標及不良反應等。結果 觀察組總有效率為80.95 %高于對照組的52.38%(χ2=3.857，P<0.05)。與治療前比較，2組治療后VC、DLco均降低，對照組差異有統計學意義(t=2.151，t=2.093,P均<0.05)，觀察組差異均無統計學意義(t=0.419，t=0.376,P均>0.05)，觀察組治療后VC、DLco下降幅度小于對照組，差異均有統計學意義(t=-2.147，t=-2.083，P均<0.05)。與治療前比較，2組治療后pH、PaCO2，差異均無統計學意義(t=0.861/1.724，t=-1.624/-1.983，P均>0.05)，PaO2、SaO2均降低，且對照組差異有統計學意義(t=2.375，t=2.459，P均<0.05)，觀察組差異均無統計學意義(t=0.507，t=0.381，P均>0.05)，治療后觀察組PaO2、SaO2下降幅度小于對照組，差異均有統計學意義(t=-2.117，t=-3.426，P均<0.05)。2組均未發生嚴重不良反應。結論 對于IPF患者，常規糖皮質激素治療基礎上加用NAC能有效改善IPF的癥狀,且延緩其肺功能、PaO2、SaO2的下降。

特發性肺纖維化；N-乙酰半胱氨酸；治療

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.006

特發性肺纖維化(IPF)是一種以纖維化及肺實質重構為特征的漸進性疾病，目前尚無特效療法。有研究表明，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)能明顯延緩IPF的肺功能惡化[1]。現在常規糖皮質激素治療基礎上加用NAC治療IPF，取得了較好的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院于2008年1月—2012年6月經臨床-影像證實的IPF患者42例，均符合2002年中華醫學會呼吸病學分會制定的IPF診斷標準[2]，且需要符合以下標準[3]：(1)排除其他已知的間質性肺疾病(如家庭和職業環境暴露、結締組織病和藥物性肺損傷等)；(2)高分辨率CT呈現典型普通型間質性肺炎所見(病變主要位于胸膜下和肺基底部、異常的網格狀陰影、蜂窩樣改變且伴或不伴牽張性支氣管擴張)；(3)排除高分辨率CT不符合普通型間質性肺炎所見(病變主要分布于上中肺野、病變主要沿支氣管血管束分布、廣泛磨玻璃影、大量微結節、散在囊狀病變、彌漫性馬賽克征/氣管陷閉、支氣管肺段/肺葉實變影)。42例按入院順序隨機分為觀察組和對照組，每組21例。觀察組：男13例，女8例，年齡40～77(55.8±2.6)歲；病程4～25(15.4±2.8)月；有吸煙史7例；合并肺氣腫7例；并發I型呼吸衰竭(PaO2<60 mm Hg，不伴有PaCO2>50 mm Hg)1例。對照組男11例，女10例，年齡42～76(55.3±3.9)歲；病程5～26(16.1±2.4)月；有吸煙史8例；合并肺氣腫8例；并發I型呼吸衰竭1例。2組患者在性別、年齡、病程、臨床表現、肺功能等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。 本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有治療獲得患者及家屬的知情同意。

1.2 治療方法 2組均給予氧療、對癥等基礎治療。對照組：給予潑尼松口服，起始劑量0.5mg·kg-1·d-1，4周后減至0.25mg·kg-1·d-1，8周后減至0.125mg·kg-1·d-1，并維持治療至第6個月。觀察組：在潑尼松常規治療基礎上，加用NAC(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司生產)600mg，3次/d，療程6個月。

1.3 觀察指標 觀察治療前后臨床表現、肺功能[肺活量(VC)、一氧化碳彌散量(DLco)]及動脈血氣分析(pH、PaO2、SaO2、PaCO2)的變化及藥物不良反應。

1.4 療效標準 臨床控制：無咳嗽癥狀，活動后無呼吸困難、發紺，雙肺底未聞及高調的爆裂音(Velcro啰音)；有效：有陣發性咳嗽，但不劇烈，安靜時呼吸困難不顯著，稍微活動后出現發紺，雙肺底散在Velcro啰音；無效：頻繁咳嗽，安靜時呼吸困難顯著，靜息時即存在發紺，雙肺滿布Velcro啰音。總有效率=臨床控制率+有效率。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為80.95 %高于對照組的52.38%(χ2=3.857，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2VC、DLco比較 與治療前比較，治療后對照組VC、DLco均降低，且差異均有統計學意義(t=2.151，t=2.093,P均<0.05)；與治療前比較，治療后觀察組VC、DLco均降低，但差異均無統計學意義(t=0.419，t=0.376,P均>0.05)；治療后觀察組VC、DLco下降幅度小于對照組，差異均有統計學意義(t=-2.147，t=-2.083，P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后VC、DLco變化

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，aP<0.05

2.3 血氣分析比較 與治療前比較，2組治療后pH、PaCO2比較，差異均無統計學意義(t=0.861/1.724，t=-1.624/-1.983，P均>0.05)；與治療前比較，治療后對照組PaO2、SaO2均降低，且差異均有統計學意義(t=2.375，t=2.459，P均<0.05)；與治療前比較，觀察組治療后PaO2、SaO2均降低，但差異均無統計學意義(t=0.507，t=0.381，P均>0.05)；觀察組治療后PaO2、SaO2下降幅度小于對照組，差異均有統計學意義(t=-2.117，t=-3.426，P均<0.05)；而PH、PaCO2比較，差異均無統計學意義(t=0.648，t=1.478，P均>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血氣分析變化

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，aP<0.05

2.4 不良反應 觀察組僅出現惡心、嘔吐不適3例，對癥處理而好轉，不影響有關治療。2組在療過程中無嚴重不良反應事件發生及死亡病例。

3 討 論

IPF的病因未明，是一種慢性、進展性、纖維化性的間質性肺炎，逐漸加重的呼吸困難、肺功能惡化及預后極差是其主要特征。最新研究表明，自從1970年以來，IPF的發生率上升了將近60%，且有50%的患者在確診后2～3年死亡[3～6]。因此，早診斷、早治療顯得尤為重要。

IPF的發生機制尚不完全清楚。過去的觀點認為，IPF是一種慢性和/或反復的肺實質炎性反應的結果；現在的觀點認為，IPF的發生是由于尚未明確的刺激導致序貫性肺損傷，反復過度的損傷修復和纖維增殖最終導致肺纖維化[7，8]。人們在IPF的藥物治療方面進行了諸多探討和研究，但結果差強人意。主要原因在于這種疾病的細胞學和分子生物學發病機制極其復雜，且難以預測其對治療的反應[9]。

對于IPF，目前除肺移植術外，尚無確定療效的治療措施可以逆轉IPF的自然病程。在藥物治療方面 ，過去標準療法是美國胸科協會推薦的治療方案——糖皮質激素加免疫抑制劑。然而，糖皮質激素和/或細胞毒類藥物不能改變IPF患者的預后[10，11]，且由于其不良反應大，常常限制了臨床應用。近年來，大劑量NAC(600mg，3次/d)的使用為IPF的治療帶來了新的希望。

正常人肺組織中存在著氧化—抗氧化的平衡。肺泡上皮黏液含有維生素C、谷胱甘肽(GSH)、銅藍蛋白、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化物質，可對抗吸入的或炎性細胞釋放的氧活性物質。有證據顯示IPF發病機制中存在氧化—抗氧化系統失衡。一方面存在著氧自由基及大量的活性氧代謝產物，另一方面又存在著抗氧化物質，特別是GSH的明顯不足，從而導致肺泡上皮細胞損傷和異常修復，肺組織結構發生不可逆損害。NAC可以通過減少氧化物的產生，增加抗氧化物的水平，使患者體內氧化—抗氧化的失衡得以糾正，從而在臨床上作為IPF的一種輔助治療手段。NAC有多方面作用機制。首先NAC是一種較強的抗氧化劑，可通過脫乙酰基形成半胱氨酸，刺激GSH的合成；其次NAC可消除氧自由基、羥自由基、次氯酸,并且可以抑制腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1等細胞因子的產生，因而對肺泡上皮具有保護作用；此外NAC還具有抑制人肺成纖維細胞的增殖及膠原合成的作用等[12～14]。

多個臨床研究表明，NAC治療IPF取得一定的臨床療效。Behr等[15]給予IPF患者大劑量NAC12周后，發現其肺功能明顯改善。國內張瑞[16]研究表明對于IPF患者，在強的松標準治療方案基礎上加用NAC可以有效地改善IPF的癥狀和肺功能。楊雪梅等[17]研究表明小劑量糖皮質激素與NAC聯合治療肺部有磨玻璃樣病變的IPF可降低PO2及肺彌散功能下降速度，改善癥狀。新近發表的關于NAC聯合小劑量糖皮質激素治療IPF療效的Meta分析納入了7個隨機對照研究，其結論為：NAC聯合小劑量糖皮質激素,可明顯改善IPF患者PaO2、DLco及咳嗽、活動后呼吸困難、紫紺、Velcro啰音等臨床癥狀[18]。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚待開展更多高質量的隨機雙盲對照試驗加以驗證。也有研究未得出完全一致的結果，如孫英坤等[19]研究認為NAC治療IPF能夠提高綜合療效,但是對于肺功能指標改善無顯著性影響。這可能與患者病情嚴重程度、治療方法、對治療的反應及療程等有關。

本研究中，觀察組在治療6個月時，其臨床癥狀、肺功能(VC、DLco)、血氣分析(PaO2和SaO2)較對照組顯示出統計學差異，與有關報道結果相近[20～22]，提示NAC在IPF的治療中可能存在一定的減緩疾病進展的作用。

總之，NAC對IPF可能具有一定的治療價值，但尚需更多的臨床研究予以證實，

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Therapeutic effect of N-acetylcysteine on patients with idiopathic pulmonary fibrosis

WANGChuanhai,LIChenghong,KONGBing.

DepartmentofRespiratory,AffiliatedHospitalofJianghanUniversity,Wuhan430015,ChinaCorrespondingauthor:LIChenghong,E-mail:lichenghong138@sina.com

Objective To investigate the effect of N-acetylcysteine (NAC) as adjuvant treatment on idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).Methods Applying randomized control method, 42 cases of patients with IPF were divided into observation group and control group according toadmission sequence with 21 cases in each group, the observation group based on the conventional treatment of oral glucocorticoid, patients were used of NAC, the control group were received glucocorticoid oral conventional treatment. The rest basic treatment was the same in the two groups, treated for 6 months. The therapeutic effect of the 2 groups after treatment was evaluated,the pulmonary function[ (vital capacity,VC), diffusion capacity for carbon monoxide (DLco)], arterial blood gas analysis [pH value, oxygen partial pressure (PaO2), oxygen saturation (SaO2), partial pressure of carbon dioxide (PaCO2)] index and adverse reaction were observed before and ofter.Results After treatment, in observation group, the total clinical effective rate was 80.95%,which was higher than that of the control group 52.38%(χ2=3.857,P<0.05).Comparedwithbeforetreatment,the2groupsaftertreatment’sVC,DLcodecreased,thedifferenceincontrolgroupwassignificant(t=2.151,t=2.093,P<0.05),butnosignificancewasfoundinobservationgroup(t=0.419,t=0.376,P>0.05).AftertreatmentdecreaseofVC,DLcoinobservationgroupwaslessthanthoseofcontrolgroup,thereweresignificantdifference(t=-2.147,t=-2.083,P<0.05).Comparedwithbeforetreatment,pH,PaCO2hasnosignificantdifference(t=0.861/1.724,t=-1.624/-1.983,P>0.05),PaO2,SaO2weredecreased,andthedifferencesincontrolgroupwerestatisticallysignificant(t=2.375,t=2.459,P<0.05);nosignificantdifferencewasfoundinobservationgroup(t=0.507,t=0.381,P>0.05),aftertreatmentthedecreaseofPaO2,SaO2inobservationgroupwaslessthanobservationgroup(t=-2.117,t=-3.426,P<0.05).Noseriousadversereactionwasfoundinthe2groups.Conclusion For patients with IPF, the conventional corticosteroid therapy added with NAC can effectively improve the symptoms of IPF, and slow down the decrease of pulmonary function, PaO2, SaO2.

Pulmonary fibrosis ,idiopathic; N-acetylcysteine; Treatment

430015武漢，江漢大學附屬醫院呼吸內科

李承紅，E-mail:lichenghong138@sina.com

2014-10-02)