肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)序貫治療小肝癌效果觀察

郭漢斌，曹建彪，周一鳴，任永強(qiáng)，康 志，孟慶梅

影像學(xué)引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融術(shù)(RFA)、肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)及外科手術(shù)是目前原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段［1］。針對(duì)小肝癌RFA的效果可以與手術(shù)治療媲美，但肝癌患者大多合并嚴(yán)重肝硬化，多數(shù)肝硬化結(jié)節(jié)與肝癌結(jié)節(jié)在超聲下很難鑒別，超聲引導(dǎo)還受腫瘤所在位置的影響，如鄰近膈頂?shù)哪[瘤由于部位深或受膈頂周圍包繞肺組織中氣體的影響，使得超聲難以發(fā)揮良好的導(dǎo)向作用，致應(yīng)用受到限制。TACE治療后碘油在肝癌病灶沉積可以精確定位病灶，通過(guò)CT引導(dǎo)下RFA(CT-RFA)治療可以徹底消融肝癌病灶。北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍肝病治療中心于2011年1月—2014年5月對(duì)48例肝細(xì)胞性小肝癌患者行TACE聯(lián)合CT-RFA序貫治療，獲得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組48例，男35例，女13例;年齡45～88歲，平均69歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①患者有乙、丙型肝炎肝硬化病史、血清甲胎蛋白(AFP)升高及2種以上影像學(xué)典型表現(xiàn)明確診斷原發(fā)性肝癌患者;②單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm，或多發(fā)腫瘤≤3個(gè)，而且最大直徑≤3 cm，無(wú)明顯大血管、膽管浸潤(rùn)，無(wú)淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移;③由于高齡、嚴(yán)重肝硬化、病灶位置或患者家屬主觀等因素拒絕外科手術(shù)治療患者［2-3］。經(jīng)B超、CT或MRI證實(shí)病灶72枚，其中單發(fā)病灶26例，多發(fā)病灶22例，病灶最長(zhǎng)徑0.9～5.0(3.3±1.2)cm。其中，28枚病灶直徑≤3.0 cm，44枚病灶直徑3.1～5.0 cm。31例有肝硬化，肝功能Child-pugh A級(jí)30例，B級(jí)18例。均經(jīng)1次TACE治療后，間隔30 d行CT-RFA。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE:所有患者均行數(shù)字減影血管造影(DSA)，使用GE LCV+DSA機(jī)。采用Seldinger法，經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈途徑。常規(guī)方法行選擇性肝總動(dòng)脈造影，以3.1幀/s速度獲取圖像，10 s后取像速度1幀/s，總?cè)∠駮r(shí)間≥15 s。對(duì)比劑為碘氟醇350，注射速率4～5 ml/s，總量20 ml。分別進(jìn)行后前位投照及右前斜位30°投照造影。選擇性或超選擇性造影，觀察病灶的位置、大小、數(shù)量和腫瘤供血?jiǎng)用}。栓塞劑采用國(guó)產(chǎn)超乳化碘化油，根據(jù)腫瘤瘤體大小和栓塞中造影結(jié)果決定具體劑量。化療藥物為:氟尿嘧啶(5-Fu)、表柔比星(EADM)、絲裂霉素(MMC)和順鉑(CDDP)。在TACE治療后重復(fù)造影了解各病灶是否均在栓塞范圍內(nèi)以及碘化油栓塞沉積情況。觀察腫瘤血管是否存在再通情況，以及有無(wú)腫瘤染色，予以必要的補(bǔ)充栓塞。

1.2.2 CT-RFA:結(jié)合CT平掃確定碘油聚集病灶，采用美國(guó)RITA或Olympus RFA系統(tǒng)。具體方法:心電監(jiān)護(hù)，術(shù)前10 min肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪25 mg，哌替啶100 mg;根據(jù)病灶位置選取仰臥或側(cè)臥位，先行增強(qiáng)CT平掃，進(jìn)一步確認(rèn)進(jìn)針的方向、角度及深度。常規(guī)消毒鋪巾，應(yīng)用2%利多卡因2～5 ml局麻，置入22G穿刺引導(dǎo)針，掃描位置正確后經(jīng)皮經(jīng)肝將RFA針分步穿刺入腫瘤內(nèi)部，CT確認(rèn)主針位置正確后，將子針展開至直徑2～4 cm，再次確認(rèn)子針覆蓋腫瘤滿意后行RFA治療，根據(jù)腫瘤大小、病灶數(shù)量、腫瘤位置等確定射頻消融的范圍、功率、次數(shù)、持續(xù)時(shí)間等。術(shù)后即刻CT掃描提示消融區(qū)呈稍低密度，完全覆蓋腫瘤，消融邊緣充分，治療結(jié)束后行針道消融以預(yù)防針道轉(zhuǎn)移及出血，術(shù)后常規(guī)行胸、腹部CT掃描，觀察病灶消融情況及有無(wú)氣胸、腹腔出血等并發(fā)癥。術(shù)后腹帶加壓固定，給予止血、預(yù)防感染、支持、對(duì)癥治療。

1.3 療效評(píng)估及安全性評(píng)價(jià) 術(shù)后即刻平掃:如果低密度灶范圍完全覆蓋病灶范圍，消融邊緣至病灶邊緣5～10 mm即為成功，否則應(yīng)補(bǔ)行RFA，觀察有無(wú)周圍臟器受累，如氣胸及腹腔內(nèi)出血等并發(fā)癥。術(shù)后3、6、12個(gè)月行肝臟三期增強(qiáng)CT、MRI掃描或超聲造影檢查評(píng)價(jià)療效:完全消融為腫瘤所在區(qū)域?yàn)榈兔芏?超聲表現(xiàn)為高回聲)，動(dòng)脈期未見強(qiáng)化;不完全消融為腫瘤病灶內(nèi)局部動(dòng)脈期有強(qiáng)化，提示腫瘤殘留。

1.4 腫瘤大小變化 以公式V=πabc/6 cm3(V:體積，a:長(zhǎng)徑，b:短徑，c:高徑，各徑線均以CT測(cè)量為準(zhǔn))計(jì)算每個(gè)腫瘤的體積［4］，分別測(cè)量術(shù)前、術(shù)后3、6和12個(gè)月的腫瘤體積。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布及方差齊性，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 TACE結(jié)果 48例均行DSA檢查共發(fā)現(xiàn)68枚病灶，病灶單發(fā)于肝左葉10例，位于Ⅳ段;單發(fā)于右葉19例，其中Ⅴ段6例，Ⅵ段6例，Ⅶ段2例，Ⅷ段5例。多發(fā)病灶19例，發(fā)現(xiàn)病灶39枚。DSA發(fā)現(xiàn)2枚微小肝癌病灶(MHCC，直徑＜1 cm)，另有7枚病灶MRI考慮癌結(jié)節(jié)，DSA下未顯影。DSA表現(xiàn):肝動(dòng)脈造影早期至中期出現(xiàn)由動(dòng)脈小分支供血的結(jié)節(jié)狀染色區(qū)，其邊緣較清楚，隨動(dòng)脈期的延長(zhǎng)而逐漸增深。結(jié)節(jié)狀染色持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，延長(zhǎng)觀察至15 s以上時(shí)結(jié)節(jié)密度仍明顯高于周圍肝實(shí)質(zhì)。均使用微導(dǎo)管行肝段TACE治療，栓塞后碘油聚集好(圖1)。30 d后復(fù)查，57枚首次治療病灶內(nèi)碘油密實(shí)完全充填，11枚病灶內(nèi)部分碘油沉積，其中6枚病灶MRI仍提示有腫瘤殘留。

2.2 CT-RFA結(jié)果 48例均接受CT-RFA，共消融腫瘤病灶68枚，其中 ＞5 cm者39枚，治療時(shí)間10～30 min，平均15 min。本組68枚病灶，行 CTRFA術(shù)后1個(gè)月隨訪復(fù)查，平掃示病灶CT值降低，內(nèi)部可見空腔，同正常組織界限更加清晰，增強(qiáng)掃描消融病灶內(nèi)部及邊緣無(wú)明顯強(qiáng)化(圖2)。

2.3 腫瘤體積 術(shù)前、術(shù)后3、6和12個(gè)月的腫瘤體積分別是(14.71±11.14)、(20.78±22.34)、(17.27±11.65)、(10.62±8.11)cm3，術(shù)后12個(gè)月腫瘤體積明顯減小，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本組68枚腫瘤病灶中，65枚完全壞死，完全壞死率為95.6%。

2.4 并發(fā)癥 CT-RFA術(shù)后36例出現(xiàn)不同程度右上腹痛和發(fā)熱，對(duì)癥處理后2～5 d癥狀明顯緩解或消失。5例氣胸，其中2例出現(xiàn)皮下氣腫，經(jīng)保守治療后吸收。2例肝內(nèi)出血，給予靜脈輸注止血藥物后好轉(zhuǎn)。

圖1 原發(fā)性小肝癌肝動(dòng)脈栓塞化療前后影像學(xué)所見A.治療前CT影像;B.肝動(dòng)脈造影;C.治療后CT復(fù)查

圖2 原發(fā)性小肝癌CT引導(dǎo)下射頻消融治療及治療后復(fù)查影像學(xué)所見A.射頻消融治療;B.治療后復(fù)查

3 討論

RFA是近年發(fā)展較快的肝癌治療手段，有微創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、可反復(fù)治療等特點(diǎn)［4-5］。多項(xiàng)研究證明其對(duì)于小肝癌的療效與手術(shù)切除相似，被認(rèn)為是不能切除的小肝癌主要替代手段，甚至可作為小肝癌的一線治療手段。但現(xiàn)有資料顯示，直徑≤1 cm的肝臟腫瘤B超、CT的漏診率分別高達(dá)90.2%、89.5%［6］。目前有文獻(xiàn)報(bào)道，DSA對(duì)于原發(fā)性小肝癌病灶的診斷靈敏度高于CT［7］，故可通過(guò)先行TACE治療，根據(jù)碘油沉積準(zhǔn)確定位病灶，消除以往未發(fā)現(xiàn)的微小病灶。RFA通過(guò)熱毀損原理治療腫瘤，被認(rèn)為是肝癌TACE術(shù)后重要的輔助補(bǔ)充治療手段，兩者聯(lián)合應(yīng)用有望成為小肝癌外科手術(shù)替代治療，而如何改進(jìn)相關(guān)技術(shù)操作，提高療效，減少相關(guān)并發(fā)癥，仍有待于深入研究。

TACE治療對(duì)中小肝癌可起到良好的近期療效，但是肝癌周圍腫瘤微血管、門靜脈參與供血等，成為腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的根源，影響其遠(yuǎn)期療效［8-12］。本組11枚病灶碘油填充不完全，6枚MRI提示有腫瘤殘留，及時(shí)行RFA取得了較好效果。本組68枚病灶術(shù)后12個(gè)月腫瘤體積明顯縮小，腫瘤完全壞死率為95.6%。有學(xué)者認(rèn)為，TACE術(shù)后1周腫瘤血管經(jīng)栓塞后造成腫瘤局部相對(duì)缺血，不僅可以防止癌細(xì)胞的擴(kuò)散，而且可以縮短射頻治療時(shí)間，擴(kuò)大組織凝固壞死范圍是RFA治療最佳時(shí)機(jī)［13］。本研究認(rèn)為該理論存在偏頗:一方面，小肝癌經(jīng)微導(dǎo)管超選擇性栓塞術(shù)后，常使碘油滯留病灶周圍肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，1周時(shí)間正常肝組織碘油尚未廓清，造成病灶邊界顯示不清，易遺漏或擴(kuò)大消融范圍，甚至誤傷周圍組織。另一方面，腫瘤組織局部相對(duì)缺血，同樣該區(qū)域正常組織也相應(yīng)缺血，此時(shí)RFA可加重肝功能損傷及增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。本組TACE治療后30 d復(fù)查CT顯示正常肝組織中碘油基本廓清，腫瘤病灶顯示清楚，是射頻治療的較好時(shí)機(jī)。11枚病灶碘油填充不完全，考慮一方面與多血管參與供血有關(guān)，另一方面為隨著時(shí)間延長(zhǎng)，病灶內(nèi)碘油消退，腫瘤邊界模糊，不利于進(jìn)一步治療。所以，筆者認(rèn)為TACE后30 d內(nèi)行CT-RFA效果較好。

本組先行TACE治療有以下優(yōu)勢(shì):①TACE后碘油在腫瘤內(nèi)沉積行RFA治療時(shí)起到導(dǎo)引作用，栓塞后可清楚顯示腫瘤的大小、位置、邊緣，并發(fā)現(xiàn)CT或MRI無(wú)法定性、定位的微小病灶，進(jìn)而確定RFA治療的范圍。②TACE后可阻斷腫瘤的血供，使腫瘤去血管化，在RFA治療時(shí)射頻電極產(chǎn)生的熱能不易隨著血液循環(huán)帶走，從而消除熱沉降效應(yīng)，提高RFA的治療效果。③在RFA治療時(shí)降低腫瘤穿刺出血及針道轉(zhuǎn)移的概率。

CT-RFA與超聲相比有如下優(yōu)勢(shì):①通常將病灶周圍0.5～1.0 cm范圍稱為腫瘤消融的安全邊界，CT能即刻清楚的顯示術(shù)后消融范圍，有利于評(píng)價(jià)消融效果。②采用CT定位對(duì)TACE術(shù)后病灶進(jìn)行射頻消融，具有無(wú)盲區(qū)、不受腸道氣體干擾、減少“熱消散”效應(yīng)、擴(kuò)大凝固壞死區(qū)等優(yōu)點(diǎn)，但其不足是穿刺過(guò)程不能做到實(shí)時(shí)監(jiān)控，易受呼吸時(shí)相、幅度等影響導(dǎo)致消融靶區(qū)偏差，但可以通過(guò)術(shù)前有效鎮(zhèn)痛、平靜吸氣末屏氣訓(xùn)練提高穿刺消融的準(zhǔn)確性。③對(duì)于位于膈頂、心臟旁、血管膽管旁、肝臟邊緣、鄰近胃腸道的病灶，CT可精確定位，術(shù)前設(shè)計(jì)好進(jìn)針途徑，調(diào)整CT影像的窗寬及窗位，清楚顯示射頻針的主針及子針的位置，精確實(shí)施多位點(diǎn)的射頻治療。

本組主要并發(fā)癥是氣胸和肝內(nèi)出血。氣胸出現(xiàn)在膈頂病灶的治療中，因此，術(shù)前要精確定位，術(shù)中囑患者平靜呼吸屏氣，臨床可采用傾斜穿刺技術(shù)，避免穿刺經(jīng)過(guò)肺組織及反復(fù)穿刺;經(jīng)肺穿刺時(shí)，針道消融應(yīng)避免在肺組織中進(jìn)行，也可減少氣胸風(fēng)險(xiǎn)。肝內(nèi)出血出現(xiàn)在反復(fù)穿刺患者，因此，在穿刺時(shí)應(yīng)避免多次穿刺和經(jīng)過(guò)1 cm以上的正常肝組織，另外，可采用22G千葉針或心內(nèi)穿刺針引導(dǎo)穿刺，以減少反復(fù)穿刺所致出血;如果進(jìn)行單次多位點(diǎn)治療時(shí)，如變換射頻針的方向，針尖應(yīng)在肝被膜下調(diào)整位置，如必須在肝被膜外調(diào)整，需充分進(jìn)行針道燒灼止血。

綜上所述，TACE聯(lián)合RFA治療小肝癌，其完全壞死率比較理想，遠(yuǎn)期療效可能受病理性質(zhì)、分化程度、肝硬化情況、病毒載量等因素影響，需長(zhǎng)期隨訪。因此我們認(rèn)為，TACE聯(lián)合CT-RFA治療小肝癌近期療效肯定。

［1］ Lam V W，Ng K K，Chok K S，et al.Incomplete ablation after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma:analysis of risk factors and prognostic factors［J］.Ann Surg Oncol，2008，15(3):782-790.

［2］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16(10):929-946.

［3］ 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:45-46.

［4］ 唐云強(qiáng)，江鵬，何璐，等.三維重建聯(lián)合超聲引導(dǎo)下射頻消融治療肝癌的療效分析［J］.中華消化外科雜志，2014，13(9):678-682.

［5］ 蔡磊，李曉武，夏鋒，等.射頻消融治療轉(zhuǎn)移性肝癌的臨床療效［J］.中華消化外科雜志，2014，13(3):190-193.

［6］ Ochsenbein A F，Sierro S，Odermatt B，et al.Roles of tumour localization，second signals and cross priming in cytotoxic T-cell induction［J］.Nature，2001，411(6841):1058-1064.

［7］ Jemal A，Bray F，Cener，et al.Glohal cancer statistics［J］.CA Cancer JClin，2011，61(5):69-90.

［8］ 郭放，劉永葉，鄭振東，等.超聲引導(dǎo)下射頻消融治療原發(fā)性肝癌36例［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26(4):68-70.

［9］ Tombesi P，Di Vece F，Sartori S.Resection vs thermal ablation of small hepatocellular carcinoma:What＇s the first choice?［J］.World JRadiol，2013，5(1):1-4.

［10］ Metussin A，Patanwala I，Cross T J.Re:partial hepatectomy vs.transcatheter arterial chemoembolization for resectable multiple hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria:A RCT［J］.J Hepatol，2014，7(14):813-817.

［11］ Huang Z M，Li W，Li S，et al.Cytokine-induced killer cells in combination with transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma patients［J］.JImmunother，2013，36(5):287-293.

［12］Cucchetti A，Piscaglia F，Cescon M，et al.Cost-effectiveness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatol，2013，59(2):300-307.

［13］ Widmann G，Schullian P，Bale R.Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma［J］.Wien Med Wochenschr，2013，163(5-6):132-136.