治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的5種抗菌藥物的應用評價

薛曉燕，周曙俊，王大明*

常州市第一人民醫院1藥劑科；2重癥醫學科，常州 213003

治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的5種抗菌藥物的應用評價

薛曉燕1，周曙俊2，王大明2*

常州市第一人民醫院1藥劑科；2重癥醫學科，常州 213003

介紹5種治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的藥物在臨床上的使用特色，應結合各藥物特點作個體化選藥與給藥方案制定，這對MRSA感染治療的安全性、有效性至關重要。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；萬古霉素；替考拉寧；利奈唑胺；達托霉素；替加環素

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是院內感染的重要病原菌之一，其臨床檢出率呈逐年上升趨勢。2012年與2013年中國CHINET細菌耐藥性監測網連續統計數據表明，國內多家教學醫院臨床分離的細菌中，MRSA檢出率居前5位[1-2]。MRSA可引起皮膚軟組織、肺部、腹腔、中樞神經系統、傷口/血行等各部位的感染，嚴重時可導致感染性休克、多臟器功能障礙綜合征，死亡率甚高。MRSA對氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環素類、大環內酯類等多種抗菌藥物同時耐藥。目前臨床上治療MRSA感染可選擇的抗菌藥物主要有：萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、達托霉素和替加環素等。現從藥物治療學角度出發，結合作者臨床應用體會分別對上述5種藥物作一闡述。

1 萬古霉素

萬古霉素是三環糖肽類抗生素，是從印度尼西亞土壤中東方鏈霉菌提取的活性成分，現臨床應用的為高效液相色譜技術純化產品——鹽酸萬古霉素，三重殺菌機制可以延遲耐藥菌的出現，是萬古霉素持久敏感的基礎。

1.1 藥物特點

萬古霉素口服幾乎不吸收，能在除腦脊液外的各種體液中廣泛分布，但腦膜有炎癥時，可在腦脊液中達到一定濃度并大于MIC值。萬古霉素90%以原型經腎消除，比利奈唑胺更適用于治療尿路感染。腎功能正常時萬古霉素t1/2≈4～6 h，一般在給藥30 h后達到穩態。由于萬古霉素的個體差異性大，有潛在的腎毒性風險，推薦血藥谷濃度在10 mg·L-1以上。對于復雜性感染，應達到15～20 mg·L-1[3]。接受持續腎臟替代治療（CRRT）的患者，可采用推薦劑量[4]，但同時需根據測定的谷濃度調整劑量。

1.2 研究進展

萬古霉素目前仍是治療MRSA感染最主要的一線抗菌藥物。其口服或灌腸給藥能調整腸道菌群比例，治療抗生素相關性感染（艱難梭菌感染）[5]。但較高的血清谷濃度或長療程使用萬古霉素將增大腎毒性風險，故增加萬古霉素谷濃度的設定應該嚴格評估感染的嚴重程度。對于MRSA感染，萬古霉素MIC≥1.5 mg·L-1，提示存在治療失敗的可能性（盡管目標萬古霉素谷濃度＞15 mg·L-1）。在對MRSA感染患者進行萬古霉素血濃度監測 （TDM）時，若MIC≥2 mg·L-1，應考慮其他替代藥物[6]。

1.3 應用要點

①萬古霉素給藥濃度應低于5 mg·mL-1，最大輸注速率應＜10 mg·min-1，有利于提高臨床治療效果、減少紅人綜合征等過敏反應的發生[1]。②對于高齡、嚴重感染以及分布容積較大的患者，應監測血藥濃度，根據谷濃度調整劑量，以避免細菌耐藥性的產生。③萬古霉素的血藥濃度個體差異大，除藥物本身的因素外，還受到下列因素的影響：患者身體質量、腎功能情況，CRRT模式、流速、溶媒量、滴速、給藥間隔，患者的體液出入量以及分布容積等。

2 替考拉寧

為一種新型糖肽類抗生素，通過抑制細胞壁肽聚糖的合成而發揮抗菌作用，對厭氧及需氧的革蘭染色陽性（G+）菌均有抗菌活性，敏感菌包括MRSA。

2.1 藥物特點

替考拉寧口服不吸收，可肌肉注射、靜脈滴注給藥，肌肉注射的生物利用度為94%。替考拉寧與白蛋白的結合率為90%～95%，給藥后能迅速分布到組織中，尤其是皮膚和骨組織，在腎臟、肺部、腹腔也能達到較高濃度，但不進入腦脊液，因此不適合治療中樞神經系統的感染。

2.2 研究進展

治療嚴重感染時，替考拉寧血藥濃度不應低于10 mg·L-1，監測血藥濃度更有利治療。替考拉寧消除半衰期70～100 h，允許每天單次給藥，但它起效較慢。根據患者年齡、體重和肌酐清除率等個體化數據，輸入TDM相關軟件計算出替考拉寧初始負荷劑量范圍為800～1800 mg，在這些接受個體負荷劑量的患者服用一段時間后其谷濃度幾乎是恒定的。替考拉寧初始負荷劑量個體化調整可能有助于快速達到最佳血藥濃度[7]。由此看來，替考拉寧說明書推薦的治療嚴重感染的負荷劑量明顯低于研究所示的劑量，這可能是其臨床療效不佳的主要原因。

2.3 應用要點

①替考拉寧的配制要求較高，藥物在安瓿中需充分溶解，配制時如出現泡沫，應靜置除泡。藥品說明書提示，配制不當會使給藥劑量降低50%。因此藥物配制細節也需注意。②替考拉寧的蛋白結合率高達95%，不被血透清除，對于白蛋白水平正常且接受CRRT的患者，CRRT清除有限，可按照肌酐清除率調整給藥劑量。③結合臨床使用經驗及藥代動力學特點，替考拉寧起效較慢，治療腹腔、骨關節、頜面部的G+菌感染效果較好。

3 利奈唑胺

利奈唑胺屬合成的惡唑烷酮類，有很強的抗G+菌活性，包括耐萬古霉素腸球菌（VRE）和MRSA，主要用于治療肺部感染、皮膚軟組織感染。

3.1 藥物特點

利奈唑胺的作用機制為抑制細菌蛋白質的合成。劑型有注射液與片劑，口服的生物利用度接近100%。利奈唑胺的優點是分子量小、組織濃度高，可作為MRSA感染患者萬古霉素的替代治療。

3.2 研究進展

①安全性問題：2007年美國FDA發布關于利奈唑胺的安全性警告：在同時感染G+菌與G-菌的患者，使用利奈唑胺比萬古霉素死亡率更高；利奈唑胺未被批準應用于治療導管相關血流感染或插管部位感染的患者。有研究指出[8]，G-菌感染的比例在接受利奈唑胺或萬古霉素治療的患者中相當，重癥監護室患者開始利奈唑胺治療后，一個月內未見G-菌感染風險增加。②不良反應分析：長時間使用利奈唑胺可導致骨髓抑制，包括嗜中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和貧血，故以利奈唑胺治療的患者每周宜監測血液學指標。利奈唑胺誘導血小板減少癥的發生受多個因素的影響：治療持續時間≥14 d、肌酐消除率＜50 mL·min-1、慢性肝臟疾病、呼吸道感染等。與靜脈給藥結果相比，利奈唑胺口服給藥可降低血小板減少癥發生的風險[9]。即若能改靜脈給藥為口服，在降低血小板減少癥發生率上可能更有臨床意義。利奈唑胺在腎功能損害患者中引起血藥濃度和藥時曲線下面積（AUC）升高，可誘導嚴重的血小板減少癥和貧血不良反應，血紅蛋白水平較血小板計數與AUC0-24的相關性更高[10]。

3.3 應用要點

①利奈唑胺分子量小，給藥后組織濃度高，但血液中的濃度低，治療血流感染時的效果不甚理想。②利奈唑胺存在非腎臟清除途徑，腎功能狀況對其藥動學影響不大，在腎功能不全患者中不必調整劑量，這被認為是相對于萬古霉素的一個顯著優勢。③利奈唑胺片劑的生物利用度很高，在限制液體攝入量及降低血小板減少的發生率方面，片劑較注射劑更有優勢。

4 達托霉素

達托霉素為一類新型的環脂肽類抗生素，對耐藥的金葡菌及對萬古霉素、利奈唑胺的耐藥菌仍有效。主要用于治療金葡菌導致的伴發右側感染性心內膜炎的血流感染，不適用于治療肺炎，因其可被肺表面活性物質滅活。

4.1 藥物特點

達托霉素通過與G+菌細胞膜不可逆結合，引起細胞膜快速去極化，導致細菌非溶解性死亡。其突出的優點是起效快，在體內外對G+菌顯示出快速、濃度依賴性的殺菌活性，將MRSA菌落計數從107降到103只需4 h，在24 h內即對靜止生長期MRSA顯示出快速強大的殺菌活性；對于粒細胞缺乏狀態的宿主感染MRSA時，達托霉素仍然保持強的殺菌活性和速度，且殺菌效果優于萬古霉素[11]。

4.2 研究進展

達托霉素6 mg·kg-1·d-1單藥治療金黃色葡萄球菌 [MRSA和甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）]導致的血流感染（伴或不伴發感染性心內膜炎），療效不亞于萬古霉素+慶大霉素、半合成青霉素+慶大霉素的標準治療，且腎功能損傷風險更少，具有顯著意義[12]。MRSA菌血癥的患者在使用萬古霉素經驗性治療后，將萬古霉素MIC值＞1 mg·L-1的患者轉為達托霉素治療后顯示出更高的成功率，并縮短抗生素治療時間[13]。達托霉素使用劑量＞6 mg· kg-1·d-1主要是因糞腸球菌或凝固酶陰性葡萄球菌引起的感染，達托霉素治療左側感染性心內膜炎也得到了可喜的結果[14]。2011年美國感染性疾病學會（IDSA）在MRSA指南中，將達托霉素作為A-Ⅰ級別推薦治療血流感染和感染性心內膜炎[15]，尤其是在威脅生命的MRSA膿毒癥、糖肽類藥物MIC＞1 mg·L-1以及腎功能受損的患者中，達托霉素可作為首選治療方案[16]。

4.3 應用要點

①達托霉素半衰期約8 h，推薦一天一次給藥，主要分布于血液和血流豐富的臟器，治療血流感染效果佳。②使用時根據患者腎功能調整劑量，不影響由P450酶系統進行的藥物代謝，藥物相互作用少。③最主要的不良反應為血磷酸肌酸激酶升高，或伴隨肌肉疼痛、無力癥狀，使用期間應予以監測，腎功能不全的患者尤其需要注意。對于正接受達托霉素治療的患者，應考慮暫時停止使用與橫紋肌溶解癥相關的藥物，如HMG-CoA還原酶抑制劑、丙泊酚等。

5 替加環素

替加環素為甘氨酰環素類抗菌藥，是四環素類衍生物，通過抑制細菌蛋白質合成發揮廣譜抗菌活性，對絕大多數G-菌、G+菌、厭氧菌及非典型病原體具有抗菌活性，但對銅綠假單胞菌與奇異變形桿菌無活性[17]。

5.1 藥物特點

替加環素對MRSA具有抗菌活性，但因其較大的分布容積和較低的血藥濃度，治療MRSA血流感染時效果不佳。它不能穿過血腦屏障，但在膽囊、肺、結腸中藥物濃度較高。替加環素的主要消除途徑為原型及代謝產物經膽道排泄，因此，在腎功能損傷或接受血液透析患者中無需調整用藥劑量。

5.2 研究進展

現臨床使用替加環素治療特殊多重耐藥（MDR）菌感染，如泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）所致的呼吸機相關性肺炎（VAP）。在治療XDRAB感染時，推薦較大劑量并聯合用藥[18]。一方面由于替加環素耐藥已見于普羅維登斯菌屬、摩根菌屬、鮑曼不動桿菌，耐藥性與外排泵系統的過度表達有關[17]；另一方面，2000 HAP STUDY的結論為高劑量替加環素治療醫院獲得性肺炎（HAP）的療效優于高劑量亞胺培南西司他丁鈉，尤以VAP以及高危患者效果顯著，且安全性良好。

5.3 應用要點

①基于替加環素的抗菌活性及組織分布特點，目前該藥已批準的適應癥有復雜腹腔感染、復雜皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎（CAP），也用作特殊MDR菌感染的治療，該藥一般不用作MRSA所致的血流感染。②結合2000 HAP STUDY，替加環素在治療重癥感染時可按說明書推薦劑量加倍；因其脂溶性特點，替加環素組織分布廣泛，低蛋白血癥時藥物清除加快，負荷劑量與維持劑量也宜相應增加。

6 小 結

萬古霉素等5種抗菌藥物對MRSA保持較高活性，但它們在適應證、藥代動力學、注意事項、不良反應等方面各具特點（見表1），臨床用藥應綜合評析、個體化選用對每位患者最為合適的抗MRSA藥物，保證抗感染治療的效果并延緩細菌進一步耐藥。

表1 治療MRSA感染的抗菌藥物的特點

[1]汪 復，朱德妹，胡付品，等.2012年中國CHINET細菌耐藥性監測 [J].中國感染與化療雜志，2013，13（5）：321-30.

[2]胡付品，朱德妹，汪 復，等.2013年中國CHINET細菌耐藥性監測 [J].中國感染與化療雜志，2014，14（5）：365-74.

[3]陳佰義，管向東，何禮賢，等.萬古霉素臨床應用中國專家共識 （2011版）[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-73.

[4]李燕明，孫鐵英，李天慧.接受連續腎臟替代治療的危重患者中抗菌藥物的劑量選擇 [J].中國新藥雜志，2010，19（23）：2142-6.

[5]徐少華，黃海輝，李光輝，等.成人艱難梭菌感染臨床實踐指南：美國衛生保健流行病學會與感染病學會2010年更新[J].中國感染與化療雜志，2011，11（6）：426-7.

[6]Pritchard L,Baker C,Leggett J,et al.Increasing van-comycin serum trough concentrations and incidence of nephrotoxicity[J].Am J Med,2010,123(12):1143-9.

[7]Niwa T,Imanishi Y,Ohmori T,et al.Significance of individual adjustment of initial loading dosage of te-icoplanin based on population pharmacokinetics[J].Int J Antimicrob Agents,2010,35(5):507-10.

[8]Sterzik H,Soriano A,Mohamad AM,et al.Is linezolid a risk factor for Gram-negative bacillus infections in intensive care unit patients?A comparative study with vancomycin[J].Scand J Infect Dis,2011,43(10):765-70.

[9]Takahashi Y,Takesue Y,Nakajima K,et al.Risk fac-tors associated with the development of thrombocytope-nia in patients who received linezolid therapy[J].J In-fect Chemother,2011,17(3):382-7.

[10]Tsuji Y,Hiraki Y,Matsumoto K,et al.Thrombocy-topenia and anemia caused by a persistent high line-zolid concentration in patients with renal dysfunction [J].J Infect Chemother,2011,17(1):70-5.

[11]LI M,Li T,Van Praagh AD,et al.Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptibleStaphylococcus aureusperitoni-tis in mice as measured with bioluminescent bacteria [J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(5):1787-94.

[12]Fowler VG,Boucher HW,Corey GR,et al.Dapto-mycin versus standard therapy for bacteremia and en-docarditis caused byStaphylococcus aureus[J].N Engl J Med,2006,355(7):653-65.

[13]Kullar R,Davis SL,Kaye KS,et al.Implementation of an antimicrobial stewardship pathway with dapto-mycin foroptimaltreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcus aureusbacteremia[J].Pharmacotherapy, 2013,33(1):3-10.

[14]Dohmen PM,Guleri A,Capone A,et al.Daptomycin for the treatment of infective endocarditis:results from a European registry[J].J Antimicrob Chemother,2012, 68(4):936-42.

[15]Liu C,Bayer A,Cosgrove SE,et al.Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of Amer-ica for the treatment of methicillin-resistant Staphylo-coccus aureusinfectionsin adultsand children[J].Clin Infect Dis,2011,52(3):1-38.

[16]Gould IM,Cauda R,Esposito S,et al.Management of serious meticillin-resistantStaphylococcus aureusin-

fections:what are the limits?[J].Int J Antimicrob A-gents,2011,37(3):202-9.

[17]Bassetti M,Ginocchio F,Giacobbe DR.New ap-proaches for empiric therapy in Gram-positive sepsis [J].Minerva Anestesiol,2011,77(8):821-7.

[18]薛曉燕，王明麗.臨床藥師參與2例泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的治療實踐[J].中國藥房，2013，24（34）：3251-3.

Evaluation of Available Anti-infective Drug Therapy for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Infection

XUE Xiao-yan,ZHOU Shu-jun,WANG Da-ming
1Pharmacy Department;2Critical Care Medicine Department,the First People’s Hospital of Changzhou, Changzhou 213003

Five kinds of medicines for treating methicillin resistantStaphylococcus aureus(MRSA)in-fection have their own features.Herein the individual medication choosing and the dosage regimen making according to their medicinal characteristics,safety and effectiveness are reviewed.

Methicillin resistantStaphylococcus aureus;Vancomycin;Teicoplanin;Linezolid;Dapto-mycin;Tigecycline

R915

A

1673-7806（2015）05-497-04

薛曉燕，女，主管藥師 E-mail:xuexiaoyan198604@163.com

*通訊作者王大明，男，主任醫師 E-mail:wangdamingicu@163.com

2015-03-11

2015-04-02