淺議新藥研發中藥物臨床試驗方案的風險管理*

王 巍，陳玉文

沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016

淺議新藥研發中藥物臨床試驗方案的風險管理*

王 巍，陳玉文**

沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 110016

本文為新藥臨床試驗風險管理提供參考。在臨床試驗方案中引入風險管理方法，從風險管理的基本程序：風險識別、風險評估、風險控制等方面展開論證。充分認識和把握臨床試驗方案中存在的風險因素：臨床前研究資料不足的風險、入選與排除標準制訂的風險、有效性與安全性評價的風險、統計設計的風險、研究者和受試者依從性的風險等。根據風險性質的不同，可采用風險減輕、風險規避、風險轉移、風險接受等控制措施，以有效減少后期臨床試驗過程中風險發生和降低損失。

臨床試驗方案；風險管理；對策

新藥臨床試驗的周期長、投入成本高，此階段藥物直接作用于人體，試驗中一旦出現風險，將會給受試者、申辦者、研究者帶來較大的損失。因此，在臨床試驗中引入風險管理理論是十分必要的，利用風險管理方法可以有效減少風險的發生并降低損失。臨床試驗方案是臨床試驗的重要文件，試驗中進行的程序、測試步驟、資料數據的收集等均要按照方案要求操作。本文在臨床試驗方案設計中引入風險管理理論，以期為臨床試驗風險管理提供參考。

1 藥物臨床試驗方案的主要內容

臨床試驗方案主要涉及[1]：①試驗目的；②試驗藥物：名稱、化學性質，臨床前毒理、藥理、藥效學研究、前期臨床研究進展、給藥途徑、藥物的標簽和包裝、藥品的管理程序；③研究者：職責、隨訪時間點；④受試者：入選與排除標準、篩選步驟、治療處理方法、保證依從性的措施、退出的標準和程序；⑤統計學設計：樣本量、隨機、設盲、對照、統計分析方法；⑥療效評價指標：實驗室檢查項目、評定參數、觀察時間、記錄與分析；⑦出現不良反應的應急措施、破盲規定、揭盲方法；⑧臨床試驗室的質量控制；⑨倫理學要求；⑩病例報告表等。

2 風險管理理論

風險是危害發生的可能性及其嚴重性的結合，其具有兩大要素，即危害的發生概率以及危害的后果[2]。風險管理是通過對風險的識別、衡量以及處理的過程，以期用最小的成本將風險導致的各種不利后果減小到最低程度的一種科學管理方法。風險管理的基本程序包括：風險識別、風險評估、風險控制[3]。美國FDA于20世紀90年代將風險管理方法引入到醫藥領域中，被廣泛應用于藥品的生產、流通、使用、監管等環節。隨著藥品質量風險管理的成熟應用，藥物臨床試驗領域專家、藥政管理部門紛紛探討如何將風險管理方法引入到藥物臨床試驗中，以提高臨床試驗的成功率。

3 臨床試驗方案的風險識別

風險識別是開展風險管理的關鍵環節，目的是通過感知、判斷、識別出能夠引起風險的因素，并進行歸類。常用的風險識別方法是“風險清單法”，即將識別出來的風險一一列舉出來[3]。本文通過對文獻的解讀梳理，歸納出臨床試驗方案中常見的風險因素。

3.1 臨床前研究資料不足的風險

Ⅰ期臨床試驗藥物缺少人體試驗的相關數據，方案中設定藥物適應癥、給藥途徑、劑量范圍、監測不良反應指標等，均要充分參考臨床前毒理、藥理、藥效學等的研究[4]。然而，目前的臨床前研究存在許多問題，如動物與人的種屬差異：動物身上獲得的藥物毒理、藥物動力學（ADME）參數不能有效運用到人身上，動物身上難以體現一些人體常見不良反應（惡心、神經過敏、頭痛等）。動物試驗統計方面的專業性不足（樣本量少、隨機與設盲不科學等）[5]。臨床前資料不足或資料錯誤會影響藥物Ⅰ期臨床試驗的結果。

3.2 入選與排除標準的制訂的風險

入選標準一般要根據藥物適應癥、實驗室檢查指標、臨床試驗目的等而設置，若設置的入選標準概念模糊，會造成研究者對入選標準理解的不統一，招募到不符合要求的受試者，增大了試驗的“噪聲”。如某治療肺癌的抗腫瘤藥物2期臨床試驗，方案規定入選標準為“二線標準治療失敗或復發晚期非小細胞肺癌”，但未明確指出“二線標準治療”是哪種化療方案，導致一些研究者以培美曲塞（或多西他賽）+順鉑為標準治療，而一些研究者因為患者醫保報銷困難，將其他藥物作為標準化療，引起患者入選偏倚。排除標準一般要排除妊娠或哺乳婦女、患病程度太輕或太重、患有嚴重原發性疾病、過敏體質或試驗用藥過敏、依從性差、3個月內參加過其他臨床試驗等的患者。若排除標準制定過于嚴格，而實際情況中符合條件的患者數目較少，會使試驗進度受到延誤。如治療中、重度呼吸系統感染的某抗菌藥物的3期臨床試驗，方案中將入選標準設置為“細菌陽性率達80%”，而實際情況中許多三甲醫院患者痰液細菌檢出率小于40%，大量受試者被排除在外[6]。

3.3 有效性與安全性評價的風險

3.3.1 評價指標的風險 臨床上可供選擇的評價指標分為終點指標（end point）和替代指標（surro-gate point）。終點指標是疾病發展的結局 （臨床結局），如死亡、殘疾、功能喪失等。將終點指標作為評價指標，是證明臨床試驗有效性的最佳選擇[7]。對于慢性疾病臨床結局的出現，需較長的臨床干預、或結果被其他因素干擾、病人依從性降低等，研究者傾向將替代指標作為評價指標。替代指標是臨床干預后可發生改變、可代替重要臨床結局的指標，如實驗室測量指標的上升或下降、臨床癥狀變化等。目前許多臨床試驗存在誤用替代指標現象，導致臨床試驗失敗，或初步試驗結果有效、但難以經受時間考驗，試驗結果最終被推翻。例如，血壓與心血管事件的發生存在緊密關系，以及早期一項研究試驗，證明小劑量利尿劑降壓的同時可以有效減少心血管事件的發生，人們即推測血壓降低與心血管事件發生率減少存在必然性。越來越多資料表明，Ca2+拮抗劑和腎素-血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）兩種治療高血壓的藥物，雖能降低患者血壓但未有效減少患者心血管事件的發生率和死亡率，甚至Ca2+拮抗劑會提高高血壓患者心肌梗塞發病的概率[8]。

3.3.2 不良反應的風險 臨床安全性評價主要內容是不良反應的出現，觀察患者服藥后生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓）變化，并對患者進行常規、特殊檢查（根據藥物作用特性安排），以不良反應發生率作為安全性的主要評價指標。不良事件與試驗藥物因果關系的判定、嚴重不良事件的上報程序與處理措施[9]，在臨床試驗中十分重要，處理不當會給受試者帶來風險。

3.3.3 劑量選擇的風險 Ⅰ期臨床試驗主要從安全性角度出發，探索藥物的初始劑量和最大耐受劑量（Maximal Tolerance Dose，MTD）。Ⅱ期探索藥物的有效劑量，在Ⅰ期的MTD基礎上，研究藥物劑量-效應關系和最小有效劑量。對于創新藥物，劑量選擇過高，可能會使患者產生嚴重不良反應；劑量選擇過低，存在試驗指標不能支撐藥物有效性的風險[10]。如治療男性功能性陽痿的復方蛇床子制劑Ⅱ期臨床試驗，患者服藥劑量為3粒/次，服藥后20例患者中的11例出現頭暈、心悸、胸悶、口舌發麻等不良反應，當藥物劑量減為2粒/次時，不良反應可相應減輕或消失[11]。

3.4 統計設計的風險

3.4.1 樣本量估計的風險 試驗方案設置樣本量過小，會使試驗結果重復性和數據代表性差，造成試驗結論是假陽性或假陰性風險。一旦出現受試者脫落，小樣本量會比大樣本量更快達到受試者20%脫落試驗結果，即為無效的臨界點。樣本量越大，試驗組與對照組的差異性就越易于發現，試驗結果就越接近于真實值，但會使投入增多，一些不影響安全性評價的信息也會被放大，使大量患者長時間接受臨床試驗而違背社會倫理[12]。

3.4.2 隨機與設盲的風險 臨床試驗的假設與因果關系是基于隨機化基礎，隨機不正確，會造成偏倚，出現系統誤差。如方案設計隨機過于簡單，會導致受試者性別、年齡、體重等非處理因素和基線狀態不一致；多中心臨床試驗分層區組隨機，若設計的“分層因素”不明確，會造成隨機化失敗的風險[13]。缺少設盲的隨機試驗，會使評價的藥物療效被夸大30%～50%[14]。設計盲法時未明確指出：對誰設盲、如何設盲、破盲的條件、破盲的程序等，會造成在試驗實施中隨時出現破盲的風險。

3.4.3 統計學方法的風險 方案中統計學方法是對試驗數據的處理與分析，選擇統計學方法有誤，會使試驗數據分析無效，藥物療效無法得到證明。

3.5 研究者和受試者的依從性的風險

研究者和受試者是參加臨床試驗的主要人群，其依從性影響著試驗結果的好壞。藥物臨床試驗專業性強，細節要求高，若選取日常工作繁忙或同時兼顧多個臨床試驗的研究者，其精力有限，可能會出現病例報告表（Case Report Form，CRF）填寫不規范、數據記錄差錯，對受試者缺乏關心、觀察不到受試者的異常反應和異常結果，遺漏了一些具有臨床意義的信息，使后期試驗數據質量低，不能真實反應藥物的療效和安全性的風險[15]。

方案在設置受試者篩選步驟時，要充分考慮患者的年齡、性別、文化水平、嗜好、健康理念等，以上因素影響著受試者在日后試驗中的配合程度。若方案中規定每日服藥次數過多、定期去醫院檢查周期頻繁、侵入性檢查次數過多、藥物療程過長、患者要較大程度改變個人嗜好和生活習慣來配合治療試驗等，會造成患者在試驗中脫落或失訪風險。當退出或失訪病例大于原有病例數目20%時，將會造成試驗結果無效[16]。

4 風險評估

風險評估是在風險識別的基礎上，采用概率論或模糊數學的方法來估計風險發生的概率和對項目目標（臨床試驗結果、試驗進度、受試者的生命安全等）的影響程度[3]。

5 風險控制

風險控制是指對風險因素進行有效控制的過程，以便降低風險或把風險維持在規定范圍內；常見的風險控制措施為：風險減輕、風險規避、風險轉移、風險接受等[3]。

5.1 風險減輕

風險減輕是指采取減少風險因素的措施,目的是降低風險事件的發生概率。

5.1.1 加強臨床前研究 臨床前研究資料不足或錯誤，會給新藥臨床試驗帶來風險。控制此類風險，一方面要提高臨床前研究技術人員對《藥品非臨床研究質量管理規范》（Good Laboratory Practice of Drug，GLP）的理解和掌握程度，并嚴格執行GLP的規定，規范試驗操作；另一方面，檢索國內外文獻，查找同類藥物、有效成分相同的藥物臨床前毒理學、藥動學、藥效學試驗內容，將信息匯總分析，補充非臨床試驗。

5.1.2 尋求多方幫助，增加臨床試驗方案的科學依據 對于新藥臨床試驗方案中受試人的入選、排除標準的制定、有效性與安全性評價、統計設計，要充分參考現有疾病診斷標準、同類藥物臨床試驗指南、文獻資料匯總來設計方案。同時在方案設計之初，邀請臨床試驗專家、申辦企業、試驗醫院研究者等各方介入，對試驗方案進行反復研討和確認，增加試驗方案的科學依據[17]。

5.1.3 提高研究者依從性 發達國家提倡在臨床試驗中為醫生配備臨床研究協調員 （Clinical Re-search Coordinator，CRC），協助醫生完成臨床試驗中非醫學判斷性的事務性工作，如：CRF表的填寫，受試者實驗室檢查結果的整理與收集等。鑒于CRC的工作性質，對其臨床專業基礎和素質有一定的要求，建議由醫院內部培養護士擔任CRC，專門負責臨床試驗工作，不參與醫院其他護理工作[18]。

5.1.4 提高受試者的依從性 在不影響藥物有效性和安全性評價的前提下，方案設置中盡量減少給受試者帶來不適的步驟，如減少回訪次數、避免過多的侵入性檢查等[19]；為防止受試者忘記回訪，可以由CRC提前與其電話聯系，通知受試者及時復診。

5.2 風險規避

風險規避是指在風險發生前，將導致損失的風險因素消除，排除風險發生所帶來的可能損失[3]。在受試者招募時，建議研究者與受試者進行溝通，評估其依從性；對于外地、日常工作忙或對臨床試驗參與積極性低的受試者，定期回訪會有一定難度的受試者，為防止此類受試者試驗過程中脫落，建議盡量排除。此外，對于缺乏臨床前研究資料的新藥，建議權衡藥物的風險和收益，風險＞收益的藥物，在臨床試驗中可能會出現嚴重的不良反應事件，使受試者的生命健康受到危害，給申辦者帶來巨大的經濟損失，應暫時停止開展此類臨床試驗，使風險的發生概率降為零。

5.3 風險轉移

風險轉移是企業為避免承擔風險損失,有意識地將自己不能或不愿承擔風險移給第三方，一般是通過合同或購買保險來實現[3]。為減少藥物的嚴重不良反應發生所帶來的損失，建議為受試者購買保險，讓保險公司來承擔該風險后果；一些制藥公司并不擅長專業性較高的臨床試驗，冒然涉足該領域，不僅要投入大量的財力和人才，收到的效果可能并不理想。對于此種情況，建議企業與醫藥研發外包服務機構 （Contract Research Organization，CRO）簽署合同，將藥物臨床試驗部分外包出去，讓經驗豐富的CRO公司承擔風險。

5.4 風險接受

風險概率低或損失較小、藥物的收益＞風險的藥物，企業愿意并有能力承擔風險。但采用風險接受的基礎，是具有一套周密的風險應對計劃，當風險發生時快速實施預案，及時應對，并建立風險管控制度，同時強化參加人員的風險意識。

6 結 語

筆者認為，風險管理要貫穿整個臨床試驗，從前期的試驗方案設計到試驗過程，以及后期的試驗結題，藥物臨床試驗中引入風險管理理論可以有效地減少風險的發生，最大化地降低損失。

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Risk Management of Drug Clinical Trials Program in the Drug Research and Development*

WANG Wei,CHEN Yu-wen**
Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,Liaoning,China

Objective:To provide a reference for risk management of clinical trials.Methods:Risk management approaches were introduced in the design of clinical trial protocols,including the identification, assessment and intervention of risks.Results andConclusion:Clinical trial protocol risks are mainly:lack ofpre-clinicalresearch materials,inclusion and exclusion criteria formulation,efficacy and safety evaluation,statistical design,the compliance of investigators and subjects.Depending on the nature of the risks,using risk reduction,risk avoidance,risk transfer,risk acceptance,the risks and losses of clinical trials can be effectively reduced in late-stage.

Clinical trials program;Risk management;Countermeasure

R969.1

A

1673-7806（2015）05-514-04

科技部“十二五”重大新藥創制國家科技重大專項“遼寧省國家重大新藥創制綜合平臺――基于信息管理的新藥研發風險控制技術”（No.2013ZX09301305）

王巍，女，碩士研究生，研究方向：新藥研發風險控制E-mail:enjoylifeww@126.com

* *通訊作者陳玉文，男，教授，博士生導師，研究方向：新藥研發風險 E-mail:cywwyc@163.com

2015-01-03

2015-03-13