華法林相關腎病研究進展

徐 航，唐無忌，蘇 適，彭可瑞，葛衛(wèi)紅南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 0008；中國藥科大學，南京 0009

華法林相關腎病研究進展

徐 航1，唐無忌2，蘇 適1，彭可瑞2，葛衛(wèi)紅1
1南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 210008；2中國藥科大學，南京 210009

華法林是臨床上處方量最大的口服抗凝藥，用于多種血栓性疾病的預防和治療。近年來有國外學者提出了“華法林相關腎病”這一概念，本文就其相關問題進行綜述。

華法林；不良反應；腎病

華法林（warfarin）于1954年上市，是目前應用最廣泛的口服抗凝藥物。通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成，發(fā)揮抗凝作用[1]。華法林主要用于多種血栓性疾病的預防和治療[2]。由于華法林治療窗較窄，使用過程中需要監(jiān)測國際標準化比值 （international normalized ra-tio，INR），使用不當極易造成嚴重的出血反應。近年來，華法林相關不良事件的報道越來越多，甚至國外有學者發(fā)現(xiàn)華法林抗凝過量易導致急性腎衰竭，故提出了“華法林相關腎病”這一概念，本文就目前相關研究進展作一綜述。

1 華法林相關腎病概念的提出

Brodsky[3]的研究回顧了9例有血尿、急性腎衰且華法林抗凝過量患者的腎穿刺活檢病理報告，發(fā)現(xiàn)這些患者腎小囊中有紅細胞、腎小管中有很多閉塞型管狀紅細胞柱，推斷可能與華法林抗凝過量有關，從而引發(fā)急性腎衰竭。2010年 Brodsky[4]再次回顧了148例慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）患者，發(fā)現(xiàn)華法林抗凝過量會加速CKD的進展。2011年Brodsky[5]開展了一項大型的回顧性研究，納入4006名服用華法林且INR維持在3.0之上的非CKD患者，發(fā)現(xiàn)“華法林相關腎病”除了發(fā)生于CKD患者，也會發(fā)生于非CKD患者，且發(fā)生后會顯著增加死亡率。因此，確證了“華法林相關腎病”是華法林治療過程中一種嚴重的并發(fā)癥，同時提出了“華法林相關腎病”（warfarin-related nephropathy，WRN）的概念。

WRN是指患者在接受華法林治療時，INR＞3.0且一周內出現(xiàn)不明原因血清肌酐（serum creatinine，SCr）＞3.0 mg·dL-1狀況，這一期間沒有出血現(xiàn)象的發(fā)生。

2 流行病學

Brodsky等[5]進行的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，WRN總體發(fā)病率為20.5%，CKD患者發(fā)病率為33%，非CKD患者發(fā)病率為16.5%，且發(fā)生WRN的患者死亡率顯著高于非WRN患者（P=0.049）；An等[6]在納入的1297名韓國患者中發(fā)現(xiàn)WRN的發(fā)生率為19.3%，CKD患者發(fā)病率為24%，非CKD患者發(fā)病率為17.4%；WRN患者的死亡率為42.8%，非WRN患者的死亡率為26.3%。以上數(shù)據(jù)都表明WRN是華法林治療過程中一種常見的并發(fā)癥，且一旦發(fā)生則死亡率極高，因此，臨床上面對WRN危險因素較多的患者，應引起重視。

3 華法林相關腎病發(fā)病機制

WRN發(fā)病機制尚不明確，Brodsky[3]的腎臟活檢報告表明，WRN直接發(fā)病機制可能為管型紅細胞堵塞腎小管；Ware[7]在WRN動物模型中發(fā)現(xiàn)，即使紅細胞未完全堵塞腎小管，紅細胞的氧化應激作用也會直接損害腎小管；Kapoor[8]報道了華法林治療可能誘發(fā)間質性腎炎，且華法林能干擾生長停滯特異基因6產物的活性，從而影響腎小球系膜細胞的功能。以上這些都可能與WRN發(fā)病有關，但是具體的發(fā)病機制還有待進一步研究。

4 危險因素

Brodsky[5]發(fā)現(xiàn)，WRN容易在老年患者中發(fā)生，若患者合并心衰、糖尿病或高血壓，WRN的發(fā)生率也隨之升高。An[6]在研究韓國人WRN發(fā)生率時發(fā)現(xiàn)，心衰、低白蛋白血癥及血清谷草轉氨酶（aspar-tate transaminase，AST）升高均會增加患者發(fā)生WRN的風險。上述研究均顯示W(wǎng)RN在CKD人群中發(fā)生率比非CKD人群高。

現(xiàn)就WRN的危險因素進行討論。

4.1 年齡

WRN發(fā)病率隨著年齡的增大而增加，可能原因：①人腎臟功能從40歲開始逐漸下降，每10年下降約10%，90歲時腎血流量僅為年輕時的50%[9]；②隨著年齡增加，健存的腎單位數(shù)量會減少、基底膜増厚、小動脈發(fā)生玻璃樣病變[10-11]；③高血壓病、糖尿病及高脂血癥等疾病，在老年患者中發(fā)病率相對較高，會加速腎小球及腎動脈的硬化進程。

4.2 糖尿病

長期高血糖，體內的葡萄糖會與蛋白質、脂質及核酸發(fā)生非酶促反應，產物為糖基化終末物質（advanced glycation end products，AGEs）。腎臟為清除AGEs的主要場所。AGEs會與系膜細胞上受體結合介導血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）的產生，促進一些細胞因子如轉化生長因子β1（TGF-β1）、促生長因子（IGF）等合成和分泌，導致腎小球硬化[12]。因此，糖尿病患者會產生大量的AGEs，聚集在腎臟時易導致腎損害。

4.3 心臟衰竭

心衰時心排量減少，腎臟血流量減少，腎小球濾過率降低，導致腎功能受損；心衰致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，腎血管呈持續(xù)收縮，影響腎臟功能；心衰患者血容量擴張，血液稀釋，易造成稀釋性低白蛋白血癥[13]，增強華法林的抗凝作用。

4.4 高血壓病

人體在長期高血壓狀態(tài)下，腎臟受損因素主要是[14]：血流動力學方面，系統(tǒng)血壓的升高導致腎小動脈處于長期收縮狀態(tài)，隨著高血壓疾病進展，患者的腎小動脈硬化，管壁增厚，管腔狹窄，腎血管發(fā)生一系列結構和功能適應性的改變，導致患者出現(xiàn)缺血性腎損傷；非血流動力學方面，血管活性物質不平衡。炎癥因子如血漿C-反應蛋白、白介素-1β、腫瘤壞死因子-α等增多，高血壓相關的免疫機制如抗G蛋白偶聯(lián)型β1、AT1、α1等自身抗體的形成，活性氧升高也參與了腎臟損害反應。

4.5 低血清白蛋白

華法林的蛋白結合率是97%，剩余的3%為游離狀態(tài)，在人體內發(fā)揮療效[15]。當血清中的白蛋白減少時，游離型的華法林增加，導致華法林作用增強，從而增加患者出血的風險[16]。

4.6 肝功能受損

華法林經(jīng)肝臟微粒體內的細胞色素P450酶使之羥基化而代謝。因此，肝功能受損會導致華法林代謝減慢，半衰期延長，抗凝作用增強；其次，肝功能受損時，凝血因子生成減少，人體凝血功能降低。這兩個因素都會導致華法林抗凝過量[17]。

4.7 藥物影響

Brodsky[5]研究發(fā)現(xiàn)，增加腎小球靜水壓（glomerular hydrostatic pressure，PG）的藥物如非二氫吡啶類鈣拮抗劑、β2受體阻滯劑等會增加WRN的風險，同時使用其他影響凝血系統(tǒng)的藥物，也會使WRN危險加大。

4.8 INR偏高

當患者使用華法林且抗凝過度時（INR＞3.0）容易導致腎小管出血，產生管型紅細胞柱堵塞腎小管，患者若存在上述危險因素，腎功能下降或抗凝作用加強，則更加容易發(fā)生急性腎損傷甚至急性腎衰竭。

5 華法林相關腎病的預防和治療

WRN的預防和治療仍在研究階段，Brodsky[5]發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物能降低腎小球毛細血管的通透性，減少蛋白尿，保護WRN患者腎功能。Ware[7]在切除了5/6腎臟的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸因抗氧化作用，能減少轉化生長因子-1的生成，恢復神經(jīng)元型一氧化氮酶的合成，延緩模型鼠腎小球硬化，對WRN鼠有保護作用。Ozcan[18]發(fā)現(xiàn)，在有WRN的5/6腎切除術小鼠中使用維生素K不僅能逆轉抗凝過量，而且能促進WRN病情的恢復。

6 小 結

WRN是華法林治療過程中的一種常見并發(fā)癥，目前對其發(fā)病機制、預防和治療方法尚不明確，因此醫(yī)生和藥師應對抗凝患者進行必要的評估。對于WRN高危患者，應更加密切的監(jiān)測華法林抗凝情況及腎功能，一旦出現(xiàn)抗凝過量或腎功能異常，應盡早處理，防止WRN的發(fā)生。同時需大型的前瞻性臨床試驗進一步研究WRN的發(fā)病情況、治療手段，幫助醫(yī)生和藥師預防和治療WRN。

[1]Ageno W,Gallus AS,Wittkowsky A,et al.Oral anti-coagulant therapy:Antithrombotic therapy and preven-tion of Thrombosis,9th ed:American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines [J].Chest,2012,141(2 Suppl):e44S-88S.

[2]許俊堂，胡大一.華法林的臨床應用 [J].中國醫(yī)刊，2004，39（10）：43-6．

[3]Brodsky SV,Satoskar A,Chen J,et al.Acute kidney injury during warfarin therapy associated with obstruc-tive tubular red blood cell casts:a report of 9 cases[J].Am J Kidney Dis,2009,54(6):1121-6.

[4]Brodsky SV,Collins M,Park E,et al.Warfarin therapy thatresults in an InternationalNormalization Ratio above the therapeutic range is associated with acceler-ated progression of chronic kidney disease[J].Nephron Clin Pract,2010,115(2):c142-6.

[5]Brodsky SV,Nadasdy T,Rovin BH,et al.Warfarin-re-lated nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an in-creased mortality rate[J].Kidney Int,2011,80(2):181-9.

[6]An JN,Ahn SY,Yoon CH,et al.The occurrence of warfarin-related nephropathy and effects on renal and patient outcomes in Korean patients[J].Plos One,2013, 8(4):e57661.

[7]Ware K,Qamri Z,Ozcan A,et al.N-acetylcysteine ameliorates acute kidney injury butnotglomerular hemorrhage in an animalmodelofwarfarin-related nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol,2013,304 (12):F1421-7.

[8]Kapoor KG,Bekaii-Saab T.Warfarin-induced allergic interstitialnephritisand leucocytoclastic vasculitis[J].Intern Med J,2008,38(4):281-3.

[9]Lindeman RD,Goliman R.Anatomic and physiologic age changes in kidney[J].Exp Gerontol,1986,21(4-5): 379-406.

[10]Meyer BR.Renal function in aging[J].J Am Geriatr Soc,1989,37(8):791-800.

[11]Olson JL.Hyaline arteriolosclerosis:new meaning for an old lesion[J].Kidney Int,2003,63(3):1162-3.

[12]Fukami K,Ueda S,Yamagishi S,et al.AGEs activate mesangial TGF-beta-Smad signaling via an angiotensinⅡ type I receptor interaction[J].Kidney Int,2004,66 (6):2137-47.

[13]Fine LG,Bandyopadhay D,Norman JT.Is there a common mechanism for the progression of different types of renal diseases other than proteinuria?Towards the unifying theme of chronic hypoxia[J].Kidney Int, 2000 Apr;75:S22-6.

[14]尤丹瑜，萬建新，吳可貴.高血壓腎損害[J].中華高血壓雜志，2007，15（4）：275-7.

[15]Tárnoky AL.Warfarin and albumin[J].Br Med J(Clin Res Ed),1982,285(6344):812.

[16]Tsao SC,Sugiyama Y,Sawada Y,et al.Effect of al-bumin on hepatic uptake of warfarin in normal and analbuminemic mutant rats:analysis by multiple indi-cator dilution method[J].J Pharmacokinet Biopharm, 1986,14(1):51-64.

[17]Demirkan K,Stephens MA,Newman KP,et al.Re-sponse to warfarin and other oral anticoagulants:ef-fects of disease states[J].South Med J,2000,93(5): 448-54;quiz 455.

[18]Ozcan A,Ware K,Calomeni E,et al.5/6 nephrecto-my as a validated rat model mimicking human war-farin-related nephropathy[J].Am J Nephrol,2012,35 (4):356-64.

本期繼續(xù)教育試題答案：BADBC DCDAB

學習測試

將問題頁剪下后答題，復印無效（累計5期答題頁一并寄回編輯部，可授予Ⅱ類學分證書5分）

A.GnRH拮抗劑

B.GnRH類似物

C.手術去勢

D.最大限度雄激素阻斷

A.間隔1周，連續(xù)3次血清PSA上升，較最低值升高50%以上。

B.間隔2周，連續(xù)3次血清PSA上升，較最低值升高50%以上。

C.間隔1月，連續(xù)3次血清PSA上升，較最低值升高50%以上。

D.間隔3周，連續(xù)3次血清PSA上升，較最低值升高50%以上。

A.年齡

B.種族

C.家族史

D.肥胖

A.前列地爾

B.非那雄胺

C.甲地孕酮

D.Sipuleucel-T

A.減輕毒副作用

B.直接抑制雄激素合成

C.抗雄激素撤除綜合征

D.增強特異性免疫功能

A.多西他賽

B.卡巴他賽

C.免疫治療

D.觀察

A.阿比特龍

B.比卡魯胺

C.卡巴他賽

D.Sa-153

A.多西他賽

B.酮康唑

C.雌莫司汀

D.Sipuleucel-T

A.早期前列腺癌一線治療

B.未經(jīng)化療無癥狀或輕微癥狀但身體狀況良好的mCRPC患者

C.未經(jīng)化療有癥狀但身體狀況良好的mCRPC患者

D.既往接受過多西他賽化療且身體狀況較差的mCRPC患者

A.維生素D

B.Si-89

C.地諾單抗

D.唑來膦酸

Review on Warfarin-related Nephropathy

XU Hang1,TANG Wu-ji2,SU Shi1,PENG Ke-rui2,GE Wei-hong1
1Department of Pharmacy,Nanj ing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008;2China Pharmaceutical University,Nanjing 211198

Warfarin is the most prescribed anticoagulant for the prevention and treatment of thrombosis. The article is aimed to review the knowledge of warfarin-related nephropathy which has been put forward recent years.

Warfarin;Adverse reaction;Nephropathy

R973+.2；R692

A

1673-7806（2015）05-484-03

徐航，女，副主任藥師 E-mail:xiaochongzi78@sina.com

2015-05-07

2015-06-04