哌拉西林/他唑巴坦的改良輸注方式治療嚴重感染的系統評價

肖宇博，李榮凌，沈秉正，李 萌，時曉晨

武漢大學人民醫院1藥學部；2急診科，武漢 430060

哌拉西林/他唑巴坦的改良輸注方式治療嚴重感染的系統評價

肖宇博1，李榮凌1，沈秉正1，李 萌1，時曉晨2

武漢大學人民醫院1藥學部；2急診科，武漢 430060

目的：通過meta分析比較哌拉西林/他唑巴坦（PTZ）改良輸注（延長2～4 h或持續24 h輸注）與傳統輸注（0.5～1 h輸注）治療嚴重感染患者的療效及安全性。方法：在Medline、ScienceDirect、CNKI、VIP、萬方數據庫檢索有關PTZ改良輸注方式的臨床研究，輔以手工檢索。采用RevMan 5.0軟件進行統計分析。結果：總共納入15項臨床研究。改良輸注組死亡率明顯低于傳統輸注組[RR=0.76，95%CI（0.63～0.92），P=0.004；I2=0%]，改良輸注組有效率明顯高于傳統輸注組[RR=1.11，95%CI（1.01～1.22），P=0.03；I2=53%]，而細菌清除率[RR=1.29，95%CI（0.76～2.21），P=0.35；I2=0%]及不良反應發生率[RR=1.22，95%CI（0.71～2.12），P=0.47；I2=0%]，兩組均無明顯差異。結論：延長或持續輸注PTZ可以降低感染治療的死亡風險、提高臨床有效率。

哌拉西林/他唑巴坦；延長輸注；持續輸注；meta分析

哌拉西林/他唑巴坦（piperacillin/tazolbactam，PTZ）作為經典的β-內酰胺類加酶抑制劑，其抗菌譜廣，是治療嚴重細菌感染性疾病的一線用藥。但鑒于當今細菌耐藥性增加及抗菌藥物品種有限，頻繁的升階梯治療促使抗生素選擇壓力上升，則迫切地需要更多途徑予以應對嚴重感染性疾病的治療。隨著抗菌藥物的藥代-藥效動力學（pharmacokinetic and pharmacodynamic，PK-PD）理論的研究及應用，發現提高游離藥物濃度大于最低抑菌濃度（mini-mum inhibitory concentration，MIC）的時間占給藥間隔時間的百分比（T＞MIC%）是優化時間依賴型藥物藥效學性質的重要方式，因此對于輸注性質穩定[1]而半衰期較短[2]的PTZ，通過延長輸注時間 2～4 h（extended infusion，EI）或24 h持續輸注給藥方式（continuous infusion，CI）均能有效增加T＞MIC%，并改善藥學指標，與傳統輸注方式0.5～1 h（intermittent infusion，II）相比，可能具有更好的臨床轉歸。本文采用Meta分析的方法評估改良輸注方式與傳統輸注方式的優劣，為臨床應用PTZ提供依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

在中國期刊全文數據庫 （CNKI）、維普數據庫（VIP）和萬方數據庫中檢索中文主題詞：哌拉西林/他唑巴坦、延長輸注、連續輸注、持續輸注、間斷輸注、傳統輸注、常規輸注、臨床研究；同時，在英文數據庫Medline、Science Direct中檢索英文主題詞：piperacillin/tazolbactam AND（prolonged OR extend-ed OR continuous OR intermittent OR bolus OR intravenous OR discontinuous infusion）AND（du-ration OR infusion OR administration OR dosing）。人工檢索包括中英文相關會議論文集及閱讀相關文章（臨床研究）。僅限于檢索中文和英文文獻。檢索日期截至2014年12月。

1.2 納入與剔除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）及非隨機化對照研究（前瞻性或回顧性）；（2）干預措施：PTZ的改良輸注方式（延長2～4 h或持續24 h輸注）與傳統輸注方式（0.5～1 h輸注）治療嚴重感染患者療效的臨床研究；（3）評價指標：死亡率、臨床有效率、細菌清除率，作為薈萃分析的主要結局測量指標（要求納入研究至少報道一項或一項以上的主要結局測量指標）；不良反應發生率作為安全性評價指標。

1.2.2 剔除標準 （1）綜述、非臨床研究；（2）重復發表或數據來自同一篇文獻；（3）重要數據報告不完整。

1.3 資料提取與文獻質量評價

根據納入、剔除標準，兩位作者獨立完成篩選文獻資料工作，提取有關數據。評價過程中不對文獻的期刊來源、作者、研究單位進行隱匿或盲法。如遇分歧經討論或咨詢第三方解決。采用Jadad量表（5分制）對納入的RCT進行評分[3]，采用Newcastle-Ottawa Scale法（9分制）對非隨機化對照研究進行評分[4]。

1.4 統計學處理

分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件完成。分類變量采用相對危險度（RR）作為效應尺度及95%可信區間（95%CI）表示。對納入研究進行異質性分析（χ2檢驗和I2檢測），假設檢驗水準α=

0.10：當P＜0.1時，表示研究之間異質性明顯，通過亞組調整或敏感性分析，如果仍存在異質性，按臨床意義評估能對數據采取合理性合并，則采用隨機效應模型進行合并分析；反之，表示各研究之間具有同質性，采用固定效應模型合并分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及研究基本情況

初步檢索共獲得相關文獻 365篇：Medline（248）、ScienceDirect（44）、CNKI（29）、VIP（11）、萬方數據庫（33）。通過閱讀題目與摘要剔除明顯不符合要求的文獻，初步納入31篇文獻，閱讀全文后剔除16篇，最終納入15篇文獻：11篇英文文獻及4篇中文文獻。共計2399例成年感染患者。

納入研究涉及的多種感染部位：下呼吸道、血流、腹腔、尿路、皮膚軟組織的嚴重感染。其中8項研究為有關CI方案，7項為EI方案。1438例患者采用延長或持續輸注方式，961例患者接受PTZ傳統輸注治療。有3篇文獻[5-7]研究了PTZ改良輸注方式的藥動學過程，且獲得評價療效的數據，但樣本數有限（13～24人），相比之下，幾項回顧性研究[8-12]樣本數充足（129～843人）。納入研究中，7項為RCT，盡管多數提及隨機分組，但沒有描述分組序列隨機產生的方法及分配情況，為低質量RCT文獻，其中僅有1項研究[13]中采用盲法。另外8項隊列研究，1項為前瞻性研究，Newcastle-Ottawa Scale獲得7分[14]，其余7項回顧性研究評分為7～8分，文獻質量較高。研究的基本情況見表1。

2.2 分析結果

2.2.1 死亡率 11項研究報道了臨床死亡率，共計2246名患者： 改良組總死亡率 11.9%（181/ 1363，0.0%～54.8%）；傳統組總死亡率19.6%（173/ 883，0.0%～66.7%）。Meta分析結果表明，各研究間不存在明顯異質性（P=0.56，I2=0%），采用固定效應模型進行統計分析，改良輸注方式可以降低死亡風險，且差異有統計學意義[RR=0.76，95%CI（0.63～0.92），P=0.004]，如圖1所示。

2.2.2 臨床有效率 10項研究報道了臨床有效率，共計1426名患者：改良組總有效率83.5%（789/ 945，66.7%～100%）；傳統組總有效率75.3%（362/ 481，41.9%～100%）。Meta分析結果表明，各研究間存在一定異質性（P=0.02，I2=53%），盡管隨機效應模型顯示改良輸注方式的臨床有效率高于傳統輸注方式，且差異有統計學意義 [RR=1.11，95%CI（1.01～1.22），P=0.03]，但有必要進行亞組或敏感性分析探討異質性的來源，并對是否進行作出合理解釋，如圖2所示。

2.2.3 細菌清除率 4項研究報道了細菌清除率，共計307名患者：改良組總細菌清除率64.9%（98/ 151，34.4%～89.3%）；傳統組總細菌清除率61.5%（96/156，32.3%～87.9%）。Meta分析結果表明，各研究間不存在明顯異質性（P=0.41，I2=0%），采用固定效應模型進行統計分析，改良輸注方式與傳統輸注方式的細菌清除率無明顯差異 [RR=1.29，95%CI（0.76～2.21），P=0.35]，如圖3所示。

2.2.4 不良反應發生率 3項研究描述了不良反應，其中1項研究未發生不良反應。改良組總不良反應發生率11.5%（24/209，0.0%～16.9%）；傳統組總不良反應發生率9.2%（20/217，0.0%～13.6%）。各研究間不存在明顯異質性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應模型進行統計分析，結果顯示，改良輸注方式與傳統輸注方式的不良反應發生率無明顯差異[RR=1.22，95%CI（0.71～2.12），P=0.47]，如圖4所示。

2.2.5 亞組分析 亞組根據PTZ輸注時間長短分為延長輸注（2～4 h）和持續輸注（24 h），按每日給藥劑量分為等日劑量（改良組和傳統組的PTZ日劑量相等）和低日劑量（改良組的PTZ日劑量低于傳統組），共4個亞組進行分析。Meta分析結果表明（見表2）：死亡率方面，低日劑量亞組（P=0.002）和延長輸注亞組（P=0.004）死亡率都低于各自對照組，且差異有統計學意義，而等日劑量或持續輸注亞組死亡率也低于對照組，但差異無統計學意義；在有效率方面，各亞組相比對照組也具有較高的感染治療有效率，但差異無統計學意義；清除率方面，各亞組與對照組的差異均無統計學意義。

2.2.6 敏感性分析 多數研究將下呼吸道感染患者作為研究內容中的唯一對象，或下呼吸道感染是主要的感染部位，包括血流感染的主要原發病灶亦來源于下呼吸道，而Lau等[17]研究中復雜性腹腔感染患者作為唯一研究對象，其中有創開腹治療作為主要的治療策略，相比PTZ的治療作用，手術對臨床轉歸影響更大，與其他研究存在一定異質性，因此，剔除后進入敏感性分析。結果顯示：改良組的死亡率低于傳統組[RR=0.77，95%CI（0.63～0.92），P= 0.006]，有效率高于傳統組[RR=1.15，95%CI（1.03～1.28），P=0.02]，清除率與傳統組無差異 [RR= 0.57，95%CI（0.58～4.31），P=0.15]，均與剔除前結論保持一致，證明模型穩定性良好。

表1 納入研究文獻基本情況

圖1 死亡率的Meta分析森林圖

圖2 臨床有效率的Meta分析森林圖

圖3 細菌清除率的Meta分析森林圖

圖4 不良反應發生率的Meta分析森林圖

表2 改良輸注方式對嚴重感染患者臨床轉歸的亞組分析結果

3 討 論

從優化β-內酰胺類抗菌藥物藥效學性質的理論[20]到應用[21-23]，延長輸注時間方式始終是這類藥物對抗細菌的有效方法，經典的OPTAMA研究報道提出這類替代方案在治療日益嚴重的革蘭陰性耐藥菌中的重要性[24]。PTZ作為廣譜耐β-內酰胺酶的復方抗菌制劑，用于院內嚴重感染的人群，而這類人群常常因疾病狀態出現藥動學參數的變異，如較高的藥物清除率[25-26]，相關PTZ群體藥動學研究中也得出一致結論[6,27]。因此延長PTZ的輸注時間更容易達到藥效學目標（T＞MIC%＞90%），潛在改善嚴重感染治療的臨床轉歸，降低治療失敗的風險。通過Meta分析發現，PTZ的延長或持續輸注方式可以降低感染治療的死亡率，提高臨床有效率，且耐受性良好。

研究顯示，各研究的組間有效率差異不明顯（見圖2），僅3項研究[9，13，17]中有效率差異具有統計學意義 （P＜0.05），同時我們也發現，無論是整體Meta分析還是亞組分析（見表2），有效率的統計學異質性均較為明顯，可能有以下原因：（1）入選的疾病譜嚴重程度不一，如Buck等[7]研究中包括了CAP、皮膚軟組織、肝膽系及泌尿系的感染，可能不論是否予以改良輸注，其治療效果均較為明顯，相比之下，Li等[18]對重癥肺炎的治療強度要求更大，因此有利于反映延長輸注的療效優勢。（2）由于劑量本身作為藥效的一個有利因素，改良組比傳統組應用了更低的日劑量（見表1），可能減弱并掩蓋延長輸注方式對臨床轉歸帶來的優勢。（3）臨床有效率指標相對主觀，尤其是回顧性研究中療效的判定會產生一定偏倚。因此，這些低估療效優勢的因素可能對各研究結果產生影響，使得Meta分析中有效率的統計學異質性凸顯。盡管如此，多數研究的改良組有效率絕對值并不低于傳統組（除Lau等[17]），說明改良方式提高臨床有效率的趨勢一致，并通過隨機效應模型合并數據，得到具有統計學意義的結果。

此外，考慮Lau等[17]研究中的外科治療方法是影響入選患者臨床轉歸的主要原因，經敏感性分析剔除后，異質性較前有所降低（P=0.04，I2=51%），模型穩健性增高。在死亡率方面，各研究死亡率（P=0.56，I2= 0%）統計學上具有較高同質性，且改良組死亡率絕對值更低，Meta分析結果支持改良輸注方式可以降低死亡風險的論證。在清除率方面，可能由于有限的樣本及研究內容的差異（如Lau等[17]內容與其他研究的異質性），尚未發現改良輸注方式對清除率有益。

通常這類研究在實際臨床試驗中難以對輸注方式采用盲法，僅Ye等[13]采用單盲（Jadad評分 3分），其余均為低質量RCT研究 （Jadad評分1～2分）。而另一方面，Meta分析納入了高質量的（NOS評分≥7分）回顧性或前瞻性的隊列研究，盡管這類研究存在非隨機分組帶來的偏倚，但文獻質量的證據強度與前者相近，具有一定的合并性。此外，根據Cochrane Collaboration Back Review Group對證據的強弱程度分為5級（強證據、中等、有限、爭議、無證據）[28]，本研究證據的強度為中等。因此，結論還需更多設計嚴謹的RCT進行論證，盡量減少因研究內容及設計方法不妥帶來的缺陷：（1）感染診斷的準確性導致的偏倚 （尤其是在回顧性分析中）；（2）低水平耐藥、非等劑量及合并其他抗菌藥物導致低估改良方式的療效的因素；（3）觀察周期存在一定異質性（如隨訪情況）；（4）影響臨床轉的非感染相關混雜因素（如手術治療的決定性作用）。

綜上所述，當前的研究提示：延長輸注或持續輸注PTZ具有降低死亡風險及提高感染治療有效率的趨勢，對于當前有限抗菌藥物的治療策略而言，似可推薦PTZ改良輸注方式作為嚴重感染患者的替代治療方案。

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A Systematic Review of Alternative and Traditional Infusion Regimen of Piperacillin/tazolbactam in the Treatment of Critically Infected Patients

XIAO Yu-bo1,LI Rong-Ling1,SHEN Bing-zheng1,LI Meng1,SHI Xiao-chen2
1DepartmentofPharmacy,2DepartmentofEmergency,Renmin HospitalofWuhan University,Wuhan 430060,China

Objective:To evaluate the efficacy and safety of alternative (extended 2-4 h or continuous 24 h infusion)and traditional dosing application of piperacillin/tazolbactam in the treatment of critically in-fected patients.Methods:Published articles were searched in MEDLINE,ScienceDirect,CNKI,VIP,and Wanfang database,supplemented by manual searches,to identify all the RCT and non-RCT of clinical re-searches aiming to explore the advantages of alternative infusion regimen of piperacillin/tazolbactam.The data processing was done with the RevMan 5.0 software.Results:Fifteen studies were included.Comparing with the intermittent infusion group,the alternative infusion group showed significantly higher rates of clini-cal success[RR=1.11,95%CI(1.01-1.22),P=0.03;I2=53%]and lower mortality[RR=0.76，95%CI(0.63-0.92),P=0.004;I2=0%],but no significant difference in the rates of bacteriologic eradication [RR=1.29, 95%CI(0.76-2.21),P=0.35;I2=0%]or incidence of adverse drug reactions[RR=1.22,95%CI(0.71-2.12),P=0.47;I2=0%].Conclusion:Our study suggests that extended continuous infusion of piperacillin/tazolbac-tam is associated with lower mortality risk and higher clinical success rates.There is no significant safety difference between the alternative and intermittent infusions.

Piperacillin/tazolbactam;Extended infusion;Continuous infusion;Meta-analysis

R969.4

A

1673-7806（2015）05-456-06

肖宇博，男，藥師，碩士 E-mail:xiaoyubocpu@163.com

2015-03-30

2015-04-15