必需功能性肝體積評估在孤立性大肝癌γ-立體定向消融放射治療中的應用研究*

宋 文 韓世強 李鳳山*

必需功能性肝體積評估在孤立性大肝癌γ-立體定向消融放射治療中的應用研究*

宋 文①韓世強①李鳳山①*

隨著現代醫療技術的飛速進展，放射治療在肝癌治療中占據了重要地位。根據大肝癌的生物學特點、肝癌放射治療的國內外現狀及發展趨勢、以及大肝癌立體定向放射治療技術特征，得出了肝癌放射治療效果可與手術切除相媲美的結論。γ-立體定向消融放射治療(γ-SABR)為高度精確的立體定向放射治療，目前在γ-SABR治療前，需根據患者全身狀況，腫瘤大小和肝臟功能情況做宏觀評估。由于放射性肝損傷潛在風險較大，因此在實施大肝癌立體定向放射治療前，功能性肝體積評估就顯得尤為重要。為此，借鑒肝臟外科肝臟儲備功能共識和肝評估決策樹，將必需功能性肝體積和剩余功能性肝體積的概念應用于γ-SABR臨床實踐，有著重要的現實意義。

必需功能性肝體積；肝臟體積測量；大肝癌；γ-立體定向消融放射治療

[First-author's address]Department of Radiation Oncology and Medical Oncology ,The People's Liberation Army 266 Hospital. Chengde 067000, China.

目前，全球原發性肝癌(以下簡稱肝癌)居男性腫瘤發病率第5位，病死率第2位；居女性腫瘤發病率第7位，病死率第6位。全球每年近一半的新發病例在中國，肝癌已位居我國癌癥死因第2位[1]。其中直徑＜5 cm的小肝癌約占25%，直徑＞5 cm的大肝癌及巨大肝癌約占75%，且多伴有肝硬化。按照巴塞羅那臨床肝臟(barcelona clinic liver carcinoma，BCLC)分期方法，大部分肝癌患者為中晚期，僅有20%的患者在診斷時可行根治性手術切除，約有80%左右的患者不能手術。

近年來，隨著現代放射治療新技術的進展，大肝癌立體定向放射治療取得了較好的療效，多個臨床研究表明，大肝癌的放射治療效果可與手術切除相媲美。其中γ-立體定向消融放射治療(γ-stereotactic ablative body radiotherapy，γ-SABR)治療原發性大肝癌臨床效果確切，不良反應較輕。但大肝癌立體定向放射治療前功能性肝體積評估卻顯得不夠充分，也未制定統一標準，為此，本研究認為有必要加快大肝癌立體定向放射治療前，必需功能性肝體積評估在孤立性大肝癌γ-SABR中的應用研究。

1 大肝癌的特點

大肝癌和巨大肝癌與小肝癌的區別不僅在于其生物學特性，其臨床特性亦有諸多的不同：①大肝癌和巨大肝癌易發生擴散轉移，特別是肝內的微小癌灶，是術后短期內復發的主要原因；②大肝癌和巨大肝癌容易壓迫和侵犯第1、第2、第3肝門，給手術增加難度；③大肝癌和巨大肝癌患者的癥狀如發熱、消瘦及腹痛明顯，常伴有紅細胞增多癥和凝血機制的改變；④叢文銘等[2]在一組12例小肝癌和26例大肝癌的對比研究中發現，66.7%的小肝癌為DNA二倍體，92.3%的大肝癌為異倍體，小肝癌手術切除5年生存率達75%，大肝癌則為42.3%。湯釗猷報道[3]小肝癌切除(645例)的5年生存率為61.3%，大肝癌(950例)的5年生存率為33.6%。但有研究認為，肝癌具有相對獨特的分子病理學特征，如侵襲轉移過程中的3個重要步驟：基質降解、細胞運動及血管生成，均在孤立性大肝癌或巨大肝癌中的表達相對較低，這些直接的證據揭示了孤立性大肝癌或巨大肝癌具有良好的生物學行為，預示了其有較好的預后[4-5]；⑤大肝癌之所以能長大，表明肝硬化程度并不嚴重，殘肝能夠代償，否則肝硬化程度嚴重，癌灶未能長大，肝功能已經喪失代償而導致患者死亡[6]。

2 國內外肝癌放射治療現狀及發展趨勢

肝癌放射治療發展大體分為4個階段：①20世紀20年代為初級探索階段，此階段認為對肝臟放射治療是危險的；②20世紀50-60年代為研究階段，此階段經歷全肝照射、局部照射、全肝移動條照射以及超分割放射治療等變遷；③20世紀80、90年代為停滯階段，此階段由于當時設備落后和不合理的放射治療技術，放射治療靶區存在極大的不確定性，多數醫生認為放射治療對肝癌無作用，故放射治療在肝癌的治療方法中幾乎消失；④20世紀90年代末至今，由于影像技術和計算機技術的進步，使放射治療由二維向三維、由粗放向精確轉變。三維適形放射治療(3-dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT)、調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、伽瑪刀、射波刀及影像引導放射治療等精確放射治療技術能夠給予肝癌病灶更高的劑量，實現了對瘤周正常肝組織最大的保護。

Zeng等[7]從放射生物學角度驗證肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的放射敏感性幾乎等同于鼻咽低分化鱗癌。肝臟屬于晚反應組織，且組織再生能力很強，動物實驗中發現正常肝臟每次1.5 Gy的分次照射其耐受性極高，全肝照射10%發生放射性肝炎的劑量為35 Gy，1/2肝為60 Gy，1/4肝為95 Gy。Dawson等[8]對于原發性肝癌及轉移性肝癌行3-DCRT后，結果顯示：放射性肝損傷(radiation-induced liver disease，RILD)的發生率為5%時所對應的全肝平均放射劑量分別為32 Gy和37 Gy，單次劑量為2 Gy時，全肝平均放射劑量分別為28 Gy和32 Gy。

小肝癌放射治療不遜色于手術，如夏庭毅體部γ刀+TACE PTV40～51 Gy、GTV 60～70 Gy，3～5 Gy/次，每周5次，3年生存率為100%；陳龍華等[9]3D-CRT48～63 Gy/6～9 F，3年生存率為97%。梁世雄3DCRT治療直徑＜5 cm的肝癌，GTV60～80 Gy，3年生存率為60%；黎功體部γ刀50 Gy/10 F，3年生存率為62%；吳孟超等[6]手術治療大肝癌5年生存率為12.3%，小肝癌5年生存率為79.8%。說明大肝癌放射治療可與手術相媲美，如吳孟超[6]手術治療大肝癌，3年生存率為32.6%；陳龍華[9]3D-CRT治療大肝癌，3年生存率為35%。黨亞正等[10]利用體部γ刀治療82例巨大肝癌(≥10 cm)，1年生存率為45%，2年生存率為24%，3年生存率為19%。

肝癌放射治療的照射劑量和分割方法對療效的影響目前多為回顧性分析，尚缺乏前瞻性研究報道。理論上提高分割劑量有助于抑制腫瘤細胞的增值，而對于晚反應正常組織來說，其細胞照射后需要修復，提高分割劑量對這些組織的修復又是不利的?？梢姡捎贸Ｒ幏指詈偷头指罹欣斜祝瑧鶕唧w情況綜合考慮，在不產生嚴重并發癥的條件下，采用合適的分割劑量，從而獲得更好的療效。韓守云等[11]對不能手術的35例原發性大肝癌，采用低分割大劑量照射未見明顯的急性放射性肝病的發生，故其認為，對肝功能Child-Pugh A級、劑量分布理想和正常器官得到很好保護的應提倡低分割大劑量放射治療，其治療效果會優于常規分割。鄒瑜斌等[12]也認為，有條件的采用大分割照射會有更高的生存效果。對于國外學者，1600位美國放射腫瘤醫生的體部立體定向放射治療(SBRT)的使用進行隨機樣本調查發現，處方劑量相差很大，常用的劑量是：15 Gy×3(19%)、10 Gy×5(14%)、20 Gy×3(12%)，贊同單次10 Gy者45%，分割次數為3(48%)、4(9%)、5(38%)，中位分割劑量為12 Gy。

3 大肝癌立體定向放射治療技術特征

γ-SABR為高度精確的立體定向放射治療，是利用靶向高能射線進行腫瘤治療，具有大分割劑量分次照射、腫瘤生物效應高及周圍損傷小的優點，廣泛應用于腦、肺、肝以及胰腺等腫瘤。在肝癌的治療過程中，肝內腫塊體積相對聚中，放射治療等劑量曲線高，計劃靶區(PTV)外劑量衰減快，劑量分布效果類似Bragg峰，不僅能實現對靶區的三維適形計劃，而且三維聚焦照射使得靶區劑量由外而內劑量越來越高，而靶區外周邊劑量明顯下降。低分割照射增加單次處方劑量，可提高放射生物學效應，降低乏氧和靜止期細胞對放射治療的抗拒性，是較為理想的放射治療模式。因此γ-SABR治療既明顯減輕了正常肝實質的損傷，且高劑量照射又有效提高腫瘤的局部控制率、生存率和生存質量，可廣泛應用于不能手術的小肝癌和大肝癌患者。

4 大肝癌立體定向放射治療前功能性肝體積評估

目前，關于肝癌γ-SABR治療前評估，通常根據患者全身狀況，腫瘤大小和肝臟功能情況做宏觀評估。董家鴻[13]研究表明，肝臟外科已走進了精準外科時代，在追求徹底清除目標病灶的同時，應確保剩余肝臟解剖結構完整和功能性體積最大化，最大限度控制手術出血和全身性創傷侵襲，使手術患者獲得最佳康復效果。而術前精確評估肝臟功能儲備，對選擇合理的治療方法，把握適當的肝切除范圍，降低術后肝功能衰竭的發生率具有重要意義，并最終提出了一個具有臨床指導價值的肝切除安全限量的個體化評估決策系統。

肝癌的γ-SABR治療屬于精準肝臟放射外科技術，在追求腫瘤區獲得高劑量致死性消融和毀損同時，應確保必需功能性肝體積最大化，并最大限度控制射線束途經瘤周肝組織和散射線所致的肝損傷，最終使患者獲得最安全和最有效的康復效果。因此，γ-SABR治療前，精確評估肝臟功能儲備能力，對選擇合理的治療方法，把握適當的照射劑量和照射體積，降低放射治療后肝功能衰竭的發生率具有重要意義。

借鑒肝臟外科應用的2011年肝臟儲備功能共識和肝評估決策樹，可將必需功能性肝體積和剩余功能性肝體積的概念應用于γ-SABR臨床治療。肝功能儲備指應激和病傷狀態下，肝臟應對生理負荷增加的額外代償潛能；必需功能性肝臟體積(EFLV)是指個體維持肝臟功能充分代償所需要的最小功能性肝臟體積。肝癌放射治療患者，決定肝臟功能能否代償主要取決于腫瘤外的剩余肝體積(RFLV)的功能儲備狀態，即肝癌安全放射治療的必要條件是：RFLV≥EFLV=α?SLV[14]。因此，肝臟儲備功能的評估是安全開展γ-SABR的基礎與技術保證。

5 展望

目前傾向于同時應用多種方法進行綜合評定以提高對肝臟儲備功能評估的準確性，常采用的方法包括：ICG-R15、Child評分；肝實質及脈管病變影像學評估；肝臟體積測量等。蘇黎世大學采用綜合肝實質病理狀態、Child評分、門靜脈高壓癥以及ICG R15等參數推斷患者的肝臟儲備功能狀況及相應的肝臟切除安全限量。日本東京大學主要根據腹腔積液、膽紅素水平及ICG-R15等參數，確立肝臟儲備功能的分級標準，并基于不同層級肝臟儲備功能狀態，推測其可耐受的肝段切除數量。因此，患者在γ-SABR治療前，應根據腫瘤體積大小，亦可平行應用childpuch分級、ICG-R15、ALT和MSCT測量剩余肝體積(RLV)等進行功能性肝體積評估，根據測得功能性肝體積評估參數修正、優化γ-SABR治療中的分割次數、分割劑量、總劑量、BED、CTV外放和處方劑量，限制腫塊周圍肝組織的散射劑量，通過評價γ-SABR治療后近期療效(PR、CR、SD、PD)、遠期療效(1年、2年、5年累積生存率)、放射誘導性肝損傷發生率和殘肝再生率，構建肝臟精準放射安全照射個體化評估模型，為選擇合理的治療方法，把握安全的照射體積、合適分割劑量，規避放射性肝功能衰竭發生風險提供重要依據。

放射治療在大肝癌的治療中取得了較好的療效，而重視療效的同時，應量化肝功能儲備指標，關注放射治療的安全性。尤其在大肝癌γ-SABR治療前，根據child-puch分級、ICG-R15、ALT和MSCT測量剩余肝體積對功能性肝體積進行科學評估，是把握安全的照射體積、合適的分割劑量及規避放射性肝功能衰竭發生風險的基礎性技術環節。

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Research on evaluation of essential functional liver volume of solitary large hepatocellular carcinoma before γ-SABR/

SONG Wen, HAN Shi-qiang, LI Feng-shan//
China Medical Equipment,2015,12(12):81-83.

With the rapid development of medical technology, radiation therapy in the treatment of liver cancer occupies the important position. According to the biological characteristics of large liver cancer, the development of liver cancer radiotherapy at home and abroad and the technical features of stereotactic radiotherapy, it is concluded that the effect of radiation therapy of liver cancer can be comparable to those of surgery. γ-SABR is a kind of high accuracy of stereotactic radiotherapy. Before the treatment, usually do a rough evaluation according to the patient general condition, tumor size, and the liver function. The potential risk of radiation induced liver disease is very big. Therefore, the evaluation of essential functional liver volume of large liver cancer is particularly important before stereotactic radiotherapy. Draw lessons from the consensus of liver reserve function and the decision tree of liver function, the concept of essential functional liver volume and remaining functional liver volume is applied to the γ-SABR are being studied in clinical trials. This review is intend to outline the evaluation of essential functional liver volume of solitary large hepatocellular carcinoma before γ-SABR.

Essential functional liver volume; Liver volume measurement; Large hepatocellular carcinoma; γ-Stereotactic ablative body radiotherapy

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.12.026

1672-8270(2015)12-0081-03

R735.7

A

2015-06-28

河北省科技計劃專項資金資助項目(14277788D)“必需功能性肝體積評估在孤立性大肝癌γ-SABR中的應用研究”

①解放軍第266醫院腫瘤科 河北 承德 067000

*通訊作者：lifengshan2005@aliyun.com

宋文,女,(1986- ),本科學歷，醫師。解放軍第266醫院腫瘤科，從事腫瘤放化療工作。