前列腺特異性抗原及其相關指標在前列腺癌鑒別診斷中的應用價值*

楊宗珂 王德林 楊 研 汪 偉 劉 登 劉遇春 熊世華*

前列腺特異性抗原及其相關指標在前列腺癌鑒別診斷中的應用價值*

楊宗珂①王德林②楊 研①汪 偉①劉 登①劉遇春①熊世華①*

目的：探討血清前列腺特異抗原(PSA)及其相關指標，包括血清游離PSA(fPSA)與總PSA(tPSA)比值(fPSA/tPSA)和前列腺特異性抗原密度(PSAD)在良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌(PCa)鑒別診斷中的應用價值。方法：回顧性分析189例前列腺病患者行1期經尿道前列腺電切術＋經直腸前列腺穿刺術治療的術后病理結果資料，并將其分為PCa組和BPH組，對兩組患者血清PSA、FPSA指標、前列腺體積以及fPSA/tPSA和PSAD值進行統計學分析。結果：術前189例患者PSA均＞4 ng/ml，術后病理提示44例為PCa，145例為BPH。PCa組和BPH組TPSA無顯著性差異；fPSA、fPSA/tPSA、前列腺體積及PSAD差異顯著。在TPSA診斷灰區(4.0～25 ng/ml)中，BPH組fPSA、fPSA/tPSA值和前列腺體積顯著高于PCa組，PSAD顯著低于PCa組，兩組的TPSA無顯著性差異。結論：PSA＞4 ng/ml作為篩選PCa的臨界值存在一定缺陷；在TPSA處于4.0～25 ng/ml時，TPSA＞4 ng/ml與fPSA/tPSA≤0.15、PSAD≥0.16聯合應用時對PCa和BPH的診斷鑒別綜合價值明顯優于單用TPSA。

前列腺特異性抗原；密度；前列腺癌；良性前列腺增生

[First-author's address]Department of Urology, Dianjiang people's Hospital of Chongqing County, Chongqing 400060, China.

近年來，良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)和前列腺癌(prostate cancer，PCa)在中老年男性人群中的發病率呈逐漸增長趨勢[1]。其中BPH是男性泌尿生殖系統良性病變，其主要導致男性下尿路梗阻，最終可引起腎功能損傷；PCa則是惡性腫瘤性病變，其惡性程度高，早期可無癥狀，部分患者發現時常伴有骨轉移等情況。因此，及早發現和診治BPH和PCa至關重要。

前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)是由前列腺管和腺泡的柱狀上皮細胞分泌的特異性物質，是臨床篩選及早期發現和鑒別PCa最重要的腫瘤標志物，其具有高度臟器特異性，而非疾病特異性，故PCa和BPH均可使PSA升高。本研究收集無PCa影像學依據，但有BPH手術指征行1期經尿道前列腺電切術(transurethral resection of prostate，TURP)和經直腸前列腺穿刺活檢術的患者資料，根據術后病理學結果將其分為BPH和PCa兩組，研究分析兩組患者的總PSA(total prostate specific antigen，tPSA)、血清游離PSA(free prostate specific antigen，fPSA)、fPSA與tPSA的比值(fPSA/tPSA)、前列腺體積和前列腺特異性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)，并確定當tPSA處于診斷灰區(4～25 ng/ml)時，fPSA/tPSA和PSAD對PCa最佳篩選效果的臨界值，探討當tPSA＞4 ng/ ml時，結合fPSA/tPSA和PSAD所取的閾值對PCa和BPH診斷鑒別的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2014年4月重慶市墊江縣人民醫院泌尿外科和重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科行1期TURP＋經直腸前列腺穿刺術的189例患者資料，年齡50～94歲，平均年齡(71.6±8.1)歲，根據術后病理學結果將其分為PCa組(44例)和BPH組(145例)。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①滿足1個以上外科手術指征的BPH患者，即當BPH導致5-α還原酶抑制劑治療無效、反復血尿和反復尿潴留、反復泌尿系感染、膀胱結石以及繼發性上尿路積水(伴或不伴腎功能損害)并發癥時建議采用外科治療者；②間隔3 d，復查PSA均＞4 ng/ml，且抽血前未行前列腺按摩、常規直腸指檢、前列腺穿刺活組織檢查、尿道擴張及膀胱鏡檢查；③PSA檢測后，指肛檢查未觸及前列腺結節；④經直腸前列腺彩超、前列腺增強磁共振＋彌散成像未提示前列腺癌，全身骨顯像未提示骨轉移癌。

(2)排除標準：①指肛檢查提示前列腺結節或任一輔助檢查提示前列腺癌；②患者有TURP手術禁忌；③患者更傾向于先行經直腸前列腺穿刺活檢術者。

1.3 儀器與檢測方法

(1)檢測儀器為Access全自動化學發光免疫分析儀(美國Beckman Counlter公司)；試劑盒由該公司提供，由專人操作。采用化學發光法進行tPSA、fPSA的含量測定，并計算fPSA/tPSA比值。

(2)超聲診斷采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE VOLUSION 730 EXPERT型)，探頭頻率為6～12 MHz，經直腸觀測前列腺情況，測量前列腺前后徑、左右徑及上下徑，測定PSAD值(PSAD=PSA÷前列腺體積)，計算前列腺體積采用公式1：

前列腺體積＝(前后徑×左右徑×上下徑)×π/6 (1)

1.4 標本采集

使用TURP和經直腸前列腺穿刺活檢術，采集標本后用4%甲醛固定送病理學檢測[4-5]。采用化學發光免疫分析測定患者PSA水平，采血于清晨空腹進行，采血量為3 ml，并迅速分離血清檢測。采血前1周內患者未進行直腸指檢、膀胱鏡檢查以及前列腺活檢等影響PSA操作。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，各組計量數據以均值±標準差(x-±s)表示，對兩組患者各項指標的比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清tPSA及其相關指標的比較

BPH組和PCa組的血清tPSA及其相關指標的檢測結果，除BPH組與PCa組的tPSA差異無統計學意義(t=-1.519，P＞0.05)外，其fPSA、fPSA/tPSA值以及前列腺體積和PSAD均有顯著性差異，具有統計學意義(t=3.671，t=4.923，t=6.664，t=-2.629；P＜0.01)，見表1。

2.2 血清tPSA、fPSA、fPSA/tPSA、前列腺體積及PSAD比較

診斷灰區時(tPSA為4～25 ng/ml)，兩組患者血清tPSA、fPSA、fPSA/tPSA、前列腺體積及PSAD測定比較，BPH組與PCa組間tPSA無顯著性差異(t=-0.284，P＞0.05)；BPH組fPSA、fPSA/tPSA以及前列腺體積顯著高于PCa組，差異有統計學意義(t=2.461，t=4.678，t=6.249；P＜0.01)，PSAD顯著低于PCa組，差異有統計學意義(t=-2.407，P＜0.01)，見表2。

2.3 不同fPSA/tPSA界值診斷PCa結果比較

兩組患者tPSA為診斷灰區時，不同fPSA/tPSA界值對BPH和PCa鑒別靈敏度、特異度及陽性預示值的結果見表3。

表3結果顯示，兩組患者tPSA為診斷灰區時，fPSA/tPSA在0.15時的各診斷指標綜合評價效果最佳。

表1 兩組患者TPSA、fPSA、fPSA/tPSA、前列腺體積和PSAD比較(x-±s)

2.4 不同PSAD界值診斷PCa結果比較

兩組患者tPSA為診斷灰區時，不同PSAD界值對BPH和PCa鑒別靈敏度、特異度及陽性預示值的結果見表4。PSAD在0.16時的各診斷指標綜合評價效果最佳。

2.5 不同指標閾值PCa的診斷價值比較

以tPSA＞4.0 ng/ml、fPSA/tPSA≤0.15和PSAD≥0.16不同指標閾值來診斷鑒別兩組患者PCa和BPH，其靈敏度、特異度以及準確率的結果見表5。

表5結果顯示，以tPSA＞4 ng/ml聯合fPSA/ tPSA≤0.15和PSAD≥0.16為閾值時，對PCa的篩選綜合效果最好。

表2 兩組患者在PCa診斷灰區時TPSA、fPSA、fPSA/TPSA、前列腺體積和PSAD比較(x-±s)

表3 兩組患者在tPSA診斷灰區時不同fPSA/tPSA界值診斷PCa結果

表4 兩組患者在tPSA診斷灰區時不同PSAD界值診斷PCa結果

表5 不同指標閾值在tPSA＞4 ng/ml時診斷PCa的價值比較

3 討論

PCa是中老年男性較為常見的惡性腫瘤疾病之一，在歐美國家男性惡性腫瘤中PCa位居第2位，在我國PCa發病率呈現上升趨勢，故早期發現和診治PCa具有重要的臨床意義。Sershon等[1]的研究結果表明，BPH和早期PCa患者的PSA水平存在很大的重疊區域，故單獨測定PSA影響兩者的鑒別診斷。有研究提示，約為21%～47%BPH患者血清PSA水平超出正常值水平，高水平的PSA導致了不必要的前列腺穿刺活檢，并限制其作為PCa標記物的篩選價值。目前，fPSA/tPSA值和PSAD均證實可提高PSA處于4～10 ng/ml診斷灰區內的PCa陽性率，減少了不必要的穿刺活檢[3]。PSA是由前列腺腺管和腺泡的柱狀上皮細胞分泌的具有生物活性的血清蛋白酶，其分子質量為33 KDa，其具有高度臟器特異性，而非疾病特異性，故PCa和BPH均可使PSA升高[6]。血液中PSA主要以fPSA和α1-抗糜蛋白酶結合與α2-巨球蛋白酶結合分布形成PSAACT和PSA-AMG復合物兩種形式存在，由于fPSA和PSA-ACT具有免疫活性，因此可用免疫法檢測到，故tPSA實際為fPSA與PSA-ACT之和[7]。通常情況下PSA主要存在男性精液中，血液中PSA含量極低并且表達量穩定。因此，血液中PSA水平可反映前列腺病變狀態情況[8]。當PCa或其他病變如前列腺炎、急性尿潴留、BPH以及前列腺創傷壞死等發生時，前列腺組織結構屏障被破壞，致使大量PSA通過破壞組織屏障擴散進入血液循環，最終引起外周血液中PSA含量大幅度升高。此外，膀胱鏡檢查、直腸指診及前列腺穿刺等也會導致血清PSA水平升高。因此，臨床上使用PSA作為PCa篩選的標志物具有重要的臨床意義，但血清PSA不具有PCa特異性，因此僅根據其升高并不能確診為PCa。臨床中常發現BPH患者血清PSA＞4 ng/ml，使PCa和BPH患者血清tPSA值存在重疊區域，導致PCa診斷出現較多假陽性，進而限制了PSA作為PCa腫瘤標記物的篩選價值。為了提高PSA診斷早期PCa的敏感性和特異性，研究人員提出了PSA聯合其相關指標診斷鑒別PCa的標準。Stenman等[9]研究認為，PCa患者血清中結合態PSA含量遠高于BPH患者，而血液中fPSA水平遠低于BPH患者，隨著PCa患者血PSA增高，其血液fPSA增高不明顯。這使得fPSA/tPSA比值成為鑒別PCa和BPH的重要監測依據，可明顯提高PCa的檢出率。此外，PCa能直接增高血清PSA含量，其對前列腺體積影響作用較小，但BPH則通過增加前列腺體積導致血清PSA升高，因此PCa的PSAD應高于BPH。多數學者認為在PSA處于4～10 ng/ml診斷灰區時，PSAD比單獨測定PSA診斷鑒別PCa和BPH更有價值。

本研究中的189例前列腺疾病患者PSA均高于4 ng/ml，且無PCa影像學證據，但又具有BPH手術指征，因此首先進行TURP以解除患者梗阻，再經直腸前列腺穿刺活檢以明確診斷鑒別PCa和BPH。根據病理結果發現，有44例患有PCa，145例患有BPH，兩組患者的tPSA均值未見顯著差異。由于BPH組tPSA平均值和標準差分別為16.37 ng/ml和11.51 ng/ml，其分布到4～10 ng/ml診斷灰區的患者比例較少，臨床應用受限，因此將常規的TPSA診斷灰區由4～10 ng/ml調整為4～25 ng/ml，以確定fPSA/tPSA和PSAD對PCa篩選的臨界值，進而分析TPSA＞4ng/ ml聯合二者的閾值對PCa的評判價值。在PSA處于4～25 ng/ml時，兩組除tPSA無顯著差異外，fPSA/ tPSA和PSAD均有顯著性差異，且fPSA/tPSA閾值取0.15或PSAD閾值取0.16時，靈敏度和特異度分別為97.1%、88.6%和94.3%、63.8%，顯著提高PCa的診斷效率。本研究選用PSAD≥0.16的篩選結果，較國外推薦的PSAD＞0.15診斷PCa的52.0%～67.9%靈敏度更高，但相對于78.9%～81.0%特異度則更低，究其原因可能與所選擇的閾值不同有關，而篩選效果與所選擇的觀察對象和所用試劑不同有關[10]。

國外學者報道，由于單純以PSA＞4 ng/ml作為診斷鑒別PCa臨界值存在一定缺陷，因此本研究根據tPSA處于4～25 ng/ml的診斷灰區，fPSA/tPSA≤0.15和PCa≥0.16的閾值對PCa具有最好的篩選效果，將這兩個閾值運用于PSA＞4 ng/ml前列腺疾病患者的PCa診斷中。表5中顯示，如果單純以tPSA＞4 ng/ml作為篩選PCa閾值，本研究靈敏度為90.9%，特異度為35.9%，診斷準確率僅為26.8%[11-15]。然而將tPSA＞4 ng/ml聯合fPSA/tPSA≤0.15或PSAD≥0.16，靈敏度、特異度和準確率分別為97.7%、93.2%，75.2%、52.4%和72.9%、43.8%。當三者聯合診斷鑒別PCa和BPH時，靈敏度、特異度和準確率分別為88.6%、84.8%和73.4%，雖然靈敏度較前3種篩選方法有所下降，但是特異度和準確率卻顯著提高。

4 結語

在診斷鑒別BPH和PCa時，采用靈敏度較強、同時兼顧“敏感性與特異性相結合的原則”，推薦tPSA＞4 ng/ml聯合fPSA/tPSA≤0.15和PSAD≥0.16標準進行篩選，其綜合效果最好。

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Research on clinical application value of prostate specific antigen indexes in the differential diagnosis of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer/

YANG Zong-ke, WANG De-lin, YANG Yan, et al//
China Medical Equipment,2015,12(12):31-35.

Objective:To explore clinical application value of prostate specific antigen indexes including PSA, FPSA/TPSA ratio, and PSAD in the differential diagnosis of benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostate cancer (PCa), especially in the patients with TPSA 4-25 ng/ml.Methods:Retrospective analysis of the postoperative pathological results of 189 prostatic patients undergoing transurethral prostatic resection and transrectal prostate biopsy treatment in Department of Urology, Chongqing County, Dianjiang County, and Department of Urology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University January 2012 and December 2014. The values of TPSA, FPSA, and the prostate volume were collected, respectively. The values of FPSA/TPSA and PSAD were calculated and analyzed statistically.Results:The values of TPSA in all the patients before the surgery were more than 4ng/ml. The postoperative pathological results suggested that 44 cases for PCa, 145 cases for BPH. There was no significant difference in TPSA, while significant difference in FPSA, FPSA/TPSA, prostate volumes and PSAD(P＜0.01) between the BPH group and the PCa group. When the value of TPSA was between 4 and 25 ng/ml, the BPH group has significantly higher values in FPSA, FPSA/TPSA, and PSA volumes, and significantly lower value in PSAD compared with the PCa group(P＜0.01). However, no significant difference was found in the value of TPSA between the two groups(P=0.057).Conclusion:There was some defects when PSA＞4 ng/ml as the critical value to screen PCa. When the value of TPSA was more than 4ng/ml, to detect value of TPSA combined with values of FPSA/TPSA and PSAD was significantly better than TPSA in differential diagnosis of PCa and BPH.

Prostate specific antigen;Density; Prostate cancer; Benign prostatic hyperplasia

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.12.010

1672-8270(2015)12-0031-05

R737.25

A

2015-09-28

重慶市醫學科研計劃項目(2011-2-495)“睪酮水平的變化對老年男性軀體健康和精神健康的影響”

①重慶市墊江縣人民醫院泌尿外科 重慶 408300

②重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科 重慶 400016

*通訊作者：dsjydxsly@163.com

楊宗珂,男,(1980- ),碩士，主治醫生。重慶市墊江縣人民醫院泌尿外科，研究方向：泌尿外科。