IL-10-592A/C基因多態性與結核病易感性關系的Meta分析

方紅偉 郭向東 李 峰

IL-10-592A/C基因多態性與結核病易感性關系的Meta分析

方紅偉1郭向東2,*李 峰1

目的：探討白細胞介素-10(IL-10)基因592A/C位點多態性與結核病易感性的關系。方法：檢索PubMed、Medline、EMbase等數據庫，搜集相關病例對照研究文獻。文獻經篩選和方法學質量評價后，采用Stata12.0軟件進行Meta分析，計算合并OR值及其95%CI，最后進行敏感性分析及發表偏倚評估。結果：共16篇文獻納入研究，包括結核病患者(病例組)4 115例，健康體檢者(對照組)5 441例。Meta分析顯示，在各個遺傳模型中，IL-10-592A/C基因多態性與結核病總體發病風險關系不大。對納入研究以世界各洲為分層因素進行分析，在亞洲人群中等位基因A者結核病發病率高于等位基因C者(OR=1.26, 95%CI=1.08-1.28，P<0.05)；純合子基因型AA者結核病發病率高于純合子基因型CC者(OR=1.50, 95%CI=1.07-2.12，P<0.05)；純合子基因型AA者結核病發病率高于AC+CC基因型者(OR=1.33, 95%CI=1.10-1.62，P<0.05)。經Begg’s與Egger’s檢驗，納入的所有研究未見明顯發表偏倚。結論：IL-10-592A/C基因多態性中等位基因A可能與亞洲人群結核病易感性風險增高有關。

白細胞介素10；基因多態性；結核病；Meta分析

結核病傳染性強,有報道全世界有1/3的人感染過結核[1]，但只有1/10發展為活動性結核病，提示宿主易感性、環境因素和其它因素等對結核病的發生發展可能起重要作用[2]。白細胞介素-10(IL-10)是炎癥反應多功能調節因子，可以抑制細胞增殖及Th細胞介導的炎癥反應[3]。有研究表明，IL-10基因啟動子區單核苷酸多態性592A/C可影響其轉錄水平，從而影響宿主的免疫功能[4]。目前關于IL-10 -592A/C多態性與結核病易感性關系的病例對照研究結論不一，使結果可信度受限。本文對1990-01-01-2014-05-01國內外有關結核病易感性相關的病例對照研究文獻進行Meta分析，探討IL-10-592A/C多態性與結核病易感性的關系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用主題詞法對數據庫PubMed、Medline和Embase進行檢索，分別以“IL-10” 或“Interleukin-10”和“tuberculosis”，或“TB”，或“TB infection”，或“TB disease”，以及“polymorphism”，或“genotype”，或“variant”為英文檢索詞進行檢索；同時以“IL-10”或“白介素-10”以及“結核病”，或“TB”，或“結核感染”和“多態性”，或“基因型”，或“基因變異”為中文關鍵詞檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普資訊(VIP)和萬方數據庫(WanFang Data)。

1.2 納入和排除標準

納入標準：IL-10-592A/C基因多態性與結核病易感性的相關性病例對照研究，相關數據詳細；若為重復發表文獻，選擇質量最高且樣本量最大者(1篇)。排除標準：重復文獻；綜述文獻；無法獲取有效數據的文獻。

1.3 文獻質量評價與資料提取

根據Newcastle-Ottawa Scale (NOS)原則[5]對納入文獻從3個方面進行質量評估。(1)選擇性：疾病診斷標準是否清楚，病例是否具有代表性，對照組描述是否清楚及定義是否明確；(2)可比性：所設計的病例對照研究是否具有可比性；(3)暴露性：病例對照研究是否發生暴露、暴露的方式及頻率。滿分10分，達到7分者為高質量研究。本研究納入7分以上的文獻。

1.4 統計學處理

采用Stata 12.0軟件進行分析并計算納入研究各模型基因頻率的OR值及其 95%CI，計算對照組的Hardy-Weinberg 平衡，P<0.05為差異有統計學意義。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性(檢驗水準α=0.10)，若各研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，相反則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用逐一排除研究的方法進行敏感性分析，重新估計合并效應量，并與排除前的合并效應量進行比較。采用Begg’s及Egger’s檢驗評估文獻的發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及質量評價

初檢出相關文獻 88 篇，經逐層篩選后，最終納入16個病例對照研究[6-21]，共有結核病患者(病例組)4 115例，健康體檢者(對照組)5 441例。其中研究對象為亞洲人4篇，歐洲人3篇，美洲人4篇，非洲人5篇。納入研究的基本信息見表1。文獻質量評價結果顯示，納入研究的診斷標準明確、基因檢測方法正確、結果數據合理，16個研究均有等位基因數據，其中12個研究的對照組符合Hardy-Weinberg平衡；4個研究的對照組不符合Hardy-Weinberg平衡(本量不足的情況下，Hardy-Weinberg不平衡的研究也被納入)。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結果

異質性分析結果顯示，除雜合子遺傳模型不存在明顯異質性，采用固定效應模型進行Meta分析外，其它模型均存在一定的異質性，故采用隨機效應模型。在各個遺傳模型中，IL-10-592A/C基因多態性與結核病總體發病風險關系不大。對納入研究以洲別為分層因素進行分析的結果表明，亞洲人群中等位基因A者結核病發病率高于等位基因C者(OR=1.26, 95%CI=1.08-1.28，P<0.05)；純合子基因型AA者結核病發病率高于純合子基因型CC者(OR=1.50, 95%CI=1.07-2.12，P<0.05)；純合子基因型AA者結核病發病率高于AC+CC基因型者(OR=1.33, 95% CI=1.10-1.62，P<0.05)。見圖1、表2。

圖1 IL-10 -592A/C基因多態性各遺傳模型森林圖

表2 IL-10 -592A/C基因多態性與結核病易感性關系的Meta分析結果

2.3 發表偏倚分析

各研究間均無統計學意義上的發表偏倚。見圖2、表3。

表3 各研究的發表偏倚評估

圖2 文獻發表偏倚分析的Begg’s漏斗圖

3 討 論

目前，發展中國家的結核病發病率最高。以往研究[2]表明，遺傳因素與結核病的發生有關，故本研究對IL-10基因多態性與結核病的易感性進行系統分析。本研究所納入的16篇文獻中，12項研究的對照組符合Hardy-Weinberg平衡，并按前述質量評價標準對所有納入文獻進行評分，納入文獻均為高質量文獻。 本研究結果顯示，IL-10-592A/C基因多態性與結核病總體發病風險關系不大。但對納入研究以洲別為分層因素進行分析發現，亞洲人群中等位基因A者結核病發病率高于等位基因C者；純合子遺傳模型中純合子基因型AA者結核病發病率高于純合子基因型CC者；隱性遺傳模型中純合子基因型AA者結核病發病率高于AC+CC基因型者。說明IL-10-592A/C的A等位基因能增加亞洲人群患結核病的風險，其生物學機制可能為與等位基因A相比，C等位基因可明顯提高IL-10轉錄位點與轉錄因子的結合能力，導致轉錄活性增高，上調IL-10蛋白表達水平，有利于機體清除外來病原菌，從而使結核病易感性降低。進一步分析表明，除亞洲人群外，其它各洲人群在各個模型中的差異均無統計學意義，提示IL-10-592A/C基因多態性與結核病易感性的關系可能僅僅存在于亞洲人群中。

本研究的Begg’s與Egger’s檢驗分析未發現各研究間存在顯著發表偏倚，因而認為所納入的文獻質量較高，其結果也具有一定的可信度。但是，本研究尚存在以下局限性：各洲研究數量差異較大，進行分析時有可能得出假陽性結果；且對所納入的病例對照研究沒有進行更深入的亞組分析。

綜上所述，亞洲人群IL-10-592A/C基因多態性中等位基因模型、純合子模型以及隱性模型與結核病易感性有關，但上述結論仍需更多高質量、大規模的研究進一步證實。

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本文第一作者簡介：

方紅偉(1976-)，男，漢族，主治醫師，主要從事呼吸道細菌耐藥性研究

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促生長激素釋放肽通過mTOR/P70S6K信號通路抑制高糖誘導的人臍靜脈內皮細胞凋亡

本刊編委，湖北省武漢市一醫院崔天盆教授(通訊作者)指導朱建華(第一作者)等在《Peptides》(2014，52：23-28，IF=2.6)發表了題為“Ghrelin proects human umbilical vein endothelial cells against high glucose-induced apoptosis via mTOR/P70S6K signaling pathway”的研究論文，主要內容如下：

1 研究背景和目的：促生長激素釋放肽(ghrelin)是從胃中分離出的一種新的能促進垂體生長激素分泌的肽。研究表明ghrelin在多種細胞中發揮抗凋亡作用，但其抗凋亡分子機制仍不清楚。本文探討ghrelin通過與其受體GHSR1a結合發揮抗凋亡效應的分子機制。

2 主要方法：(1)采用Western Blotting檢測人臍靜脈內皮細胞HUVECs)表面促生長激素釋放肽受體(GHSR1a)的表達。(2)經高糖誘導HUVECs凋亡；分別用ghrelin、ghrelin受體拮抗劑D-Lys-3-GHRP-6或哺乳類雷帕霉素靶蛋白抑制劑Rapamycin處理HUVECs后，采用流式和TUNEL方法檢測HUVECs凋亡情況，采用Western Blotting檢測mTOR信號通路分子的磷酸化水平以及凋亡相關蛋白Bcl-2和Bax的表達。

3 結果：(1)HUVEC能表達GHSR1a。(2)ghrelin可以抑制高糖誘導的HUVECs凋亡；而D-Lys-3-GHRP-6或Rapamycin能夠消除ghrelin的抗凋亡效應。(3)ghrelin可誘導HUVECs的mTOR、P70S6K、S6磷酸化，D-Lys-3-GHRP-6能抑制ghrelin的這種誘導作用。(4)ghrelin還能促進抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，下調凋亡抑制蛋白Bax的表達。

4 結論：ghrelin通過與HUVEC表面GHSR1a結合活化mTOR/P70S6K信號通路而發揮抗凋亡效應；可減輕和緩解糖尿病患者因高血糖導致的血管內皮細胞損傷。

Association of IL-10-592A/C Gene Polymorphism with Tuberculosis Risk: A Meta-analysis

FANG Hong-wei1, GUO Xiang-dong2,*, LI Feng1

1Department of Respiratory;2Department of Infections Disease, The Fourth Affiliated Hospital of Shihezi University, Shihezi 843000, China;*

Objective: To investigate the association between interleukin-10 (IL-10) gene promoter -592A/C polymorphism and tuberculosis(TB) susceptibility.Method: Such databases as PubMed, MEDLINE and EMbase data were searched to collect the case-control studies published. According to the inclusion and exclusion criteria, the studies were screened, the data were extracted, and the methodological quality of the included studies was evaluated. Then meta-analysis was conducted using Stata 12.0 sotware, the pooled odds ratio (ORs) with 95% conidence interval (CI) were calculated, and the sensitivity and publication bias were evaluated at the same time.Results: A total of 16 studies were included, which involved 4115 cases and 5441 healthy controls. The results of meta-analysis showed that, the IL-10 -592A/C polymorphism had no association with a increased risk of TB. In the stratified analysis by ethnicity, significantly increased risk of TB was associated with Asians in IL-10 -592A/C polymorphism (A vs. C: OR=1.26, 95% CI=1.08-1.28，P<0.05;AA vs. CC: OR=1.50, 95% CI= 1.07-2.12，P<0.05;AA vs. AC+CC: OR=1.33, 95% CI=1.10-1.62，P<0.05). All of the included studies showed no publication bias by Begg's and Egger's test.Conclusion: IL-10 -592A/C polymorphism in allele A might be a genetic risk factor that increases TB susceptibility for Asians.

Interleukin 10;Gene polymorphism;Tuberculosis;Meta-analysis

石河子大學醫學院第四附屬醫院，石河子 843000；1呼吸科；2感染科 ;*

，E-mail:229497912@qq.com

本文2014-09-17收到，2014-10-16修回

R521

A

1005-1740(2015)01-0046-05