體外培育牛黃協同治療老年AECOPD的療效及血液流變性變化

白麗娟 戚本玲 劉 赟 成 蓓

體外培育牛黃協同治療老年AECOPD的療效及血液流變性變化

白麗娟 戚本玲 劉 赟 成 蓓*

目的：觀察體外培育牛黃(CCB)對老年慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者的臨床療效及改善血液流變性的作用。方法：102例AECOPD患者，按隨機對照原則分為對照治療組(n=48，給予抗生素及支氣管擴張劑等治療)、CCB治療組(n=54，在對照治療組基礎上聯合口服CCB 0.15g/次，2次/日)。均在治療5天后統計分析兩組臨床療效及血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)和血液流變學指標變化，并繼續上法治療直至患者出院，比較兩組住院時間及藥物反應。結果：CCB治療組臨床顯效率和總有效率分別為37.04%(20/54)及92.59%(50/54)，顯著高于對照治療組20.83%(10/48)和70.83%(34/48)(均P<0.05)。兩組治療5天后外周血hs-CRP水平和PCT水平均較同組治療前顯著下降(P<0.05)，CCB治療組治療后以上兩指標下降更顯著(P<0.05)。兩組治療后全血高切和低切表觀黏度、血漿黏度及纖維蛋白原水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，CCB治療組下降更明顯(P<0.05)。CCB治療組住院天數為10.24±1.51天，明顯少于對照治療組14.01±1.84天(P<0.05)。CCB治療組治療期間未觀察到嚴重不良反應。結論：常規用藥聯合CCB治療老年AECOPD可提高療效、縮短療程，并改善血液高黏滯狀態，有重要臨床應用價值。

體外培育牛黃；慢性阻塞性肺病急性加重期；降鈣素原；血液流變學

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年科常見疾病，以持續性氣流受限為特征。當患者短期內咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，伴發熱等炎癥明顯加重時稱為慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)[1]。AECOPD是COPD病情進展的關鍵，常見病因為病毒或細菌導致的氣管及支氣管感染，反復呼吸道感染既可導致氣流受限的進行性加重，也可直接引起死亡率增加。目前國內外治療指南均對氣促加重、痰量增多及膿痰的AECOPD患者使用抗菌素治療，以迅速控制呼吸道感染，緩解病情進展。但COPD患者長期和反復抗生素治療可能導致耐藥菌株的出現[2]。牛黃是我國傳統珍貴藥材，具有豁痰、抗炎等功效。本文作者的前期研究提示體外培育牛黃(Cultured Calculus Bovis，CCB)作為天然牛黃替代物，對治療急性上呼吸道感染有良好效果[3]。本文進一步觀察CCB對老年AECOPD患者的臨床療效、抗炎和改善血流變作用以及藥物安全性。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

2012-07—2014-07，根據中華醫學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[1]診斷在本院老年科住院治療的Ⅰ、Ⅱ級AECOPD患者102例，該批患者在此次入院前1月無住院病史，此次AECOPD發作前未使用抗生素。排除嚴重心、肝、腎功能異常及血液、內分泌系統功能異常，排除嚴重低氧血癥需輔助呼吸，精神異常不能配合治療或喹諾酮藥物過敏史者。采取隨機、平行對照試驗設計，分為CCB治療組(n=54)和對照治療組(n=48)。兩組性別、年齡分布差異無統計學意義(P>0.05)，兩組發病時間、肺部羅音及血白細胞計數差異亦無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 主要藥物和試劑、儀器

1.2.1 主要藥物：CCB顆粒劑(武漢健民大鵬藥業有限公司，國藥準字Z20030011,每瓶0.3g)，臨床應用時研成粉末服用；鹽酸左氧氟沙星注射液(揚子江藥業，國藥準字H20040062)，每瓶(100ml)含左氧氟沙星0.3g;復方異丙托溴銨溶液(英國勃林格殷格翰國際公司，進口藥品注冊證號H20100608)，每瓶(2.5ml)含異丙托溴銨0.5mg及硫酸沙丁胺醇3mg。

1.2.2 主要試劑及儀器：自動血液分析儀和配套試劑(XE5000，Sysmex，日本)；全自動微粒子化學發光免疫分析儀及配套試劑(i2000，雅培，美國)；免疫分析儀和配套試劑(IAMMAGE800，貝克曼庫爾特，美國)；全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑(MAGLUMI2000，新產業，深圳)；血液流變儀(SA-6000，賽科希德，北京)。

1.3 治療方法

對照治療組：鹽酸左氧氟沙星注射液0.3g靜滴，1次/日，復方異丙托溴銨霧化液(每瓶藥物加生理鹽水3ml)吸入治療，3次/日。 CCB治療組：在對照治療組治療的同時聯合口服CCB粉劑0.15g，2次/日。兩組均連續治療5天，在第5天治療結束時評估兩組的臨床療效。之后繼續用上述藥物治療直至出院(病情穩定，符合AECOPD出院標準[1])，記錄住院天數。

1.4 實驗室指標測定

兩組均于藥物治療前及第5天治療結束后采集患者肘靜脈血，一部分不抗凝，分離血清檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)和降鈣素原(PCT)以及肝、腎功能指標；一部分采用枸櫞酸鈉和EDTAK2抗凝，分別進行全血表觀黏度、紅細胞壓積等測定和白細胞、血小板計數以及分離血漿測定血漿黏度和纖維蛋白原含量。

1.4.1 炎癥指標和肝、腎功能指標測定：采用免疫比濁法按試劑盒說明書測定血清hs-CRP水平，采用化學發光法按試劑盒說明書測定血清PCT濃度，采用酶法測定天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平；采用二乙酰一肟顯色法測定尿素氮(BUN)及肌酐(SCr)水平。

1.4.2 紅細胞壓積和白細胞、血小板計數：使用全自動血液分析儀，按常規方法檢測紅細胞壓積和白細胞、血小板計數。

1.4.3 血液表觀黏度測定:采用血液流變儀，按常規方法測定全血高切(150s-1)表觀黏度和低切(10s-1)表觀黏度以及血漿黏度(120s-1)、血漿纖維蛋白原含量。

1.5 臨床療效觀察

依據患者每天的呼吸頻率、咳嗽頻度、咳痰量及咳痰性質，喘息及肺部羅音等情況來判定療效。顯效：呼吸頻率恢復正常，咳嗽、咳痰及喘息癥狀消失，肺部羅音消失；有效：呼吸頻率改善，咳嗽、咳痰及喘息癥狀減輕，肺部羅音減少；無效：呼吸頻率無改善，咳嗽及喘息癥狀無減輕，肺部羅音依舊。顯效率=顯效例數/總例數×100%；總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.6 藥物安全性評估

治療過程中，對出現臨床癥狀及實驗室檢查指標異常者(包括肝、腎功能及血小板計數)，通過分析原因，判斷是否為藥物不良反應，并對不良反應進行相應處理。

1.7 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療5天后，CCB治療組的顯效率明顯高于對照組,差異有統計學意義(χ2=3.98,P<0.05)，CCB治療組的總有效率明顯高于對照治療組,差異亦有統計學意義(χ2=8.52,P<0.01)。見表2。

表2 兩組臨床療效(n，%)

注：與對照組比較 ，1)P<0.05，2)P<0.01

2.2 兩組外周血hs-CRP及PCT水平比較

治療5天后，CCB治療組外周血hs-CRP水平和PCT水平均較治療前顯著下降(t=2.27、2.19，P<0.05)；對照治療組外周血hs-CRP水平和PCT水平亦均較治療前顯著下降(t=1.74、1.89,P<0.05)；CCB治療組治療后外周血hs-CRP水平和PCT水平較對照治療組治療后下降更顯著(t=1.69、1.84，P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清hs-CRP及PCT水平

注：與同組治療前比較，1)P<0.05，與對照治療組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組血液流變學指標比較

治療5天后，CCB治療組全血高切表觀黏度、全血低切表觀黏度、血漿黏度和血漿纖維蛋白原濃度均較治療前明顯下降(t均>2.009，P<0.05)，對照治療組全血高切表觀黏度、低切表觀黏度、血漿黏度及血漿纖維蛋白原濃度較治療前亦有明顯下降(t均>2.021，P<0.05)，且CCB治療組治療后全血高切表觀黏度、全血低切表觀黏度、血漿黏度及血漿纖維蛋白原濃度較對照治療組治療后下降更明顯(t均>1.984，P<0.05)；兩組紅細胞壓積治療前后差異無統計學意義(t=1.023、0.874，P>0.05)。見表4。

2.4 兩組住院時間比較

CCB治療組住院天數為(10.24±1.51)天，明顯少于對照治療組(14.01±1.84)天，差異有統計學意義(t=2.06，P<0.05)。

2.5 藥物安全性評估

AECOPD患者對CCB耐受性良好。本次用藥過程中僅發現2例輕度腹瀉(每日大便3-4次，非水樣便，患者可耐受，未中斷治療)。肝、腎功能及血小板計數等未見明顯變化。

表4 兩組治療前后血液流變學指標

注：與同組治療前比較，1)P<0.05，與對照治療組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

AECOPD是老年科常見疾病，目前AECOPD的基礎治療包括吸氧、支氣管舒張劑的使用以及激素治療等方面，針對呼吸困難、痰量明顯增加以及明顯膿痰的患者推薦使用抗生素治療。喹諾酮類抗生素推薦用于控制輕、中度非院內感染所致的Ⅰ、Ⅱ級AECOPD，本研究選擇左氧氟沙星作為不伴明顯呼吸衰竭、無銅綠假單胞菌感染風險的老年AECOPD的抗感染治療藥物符合相關指南及共識的推薦及臨床經驗[2，4，5]。因患者不伴明顯呼吸功能衰竭，治療中勿需使用激素，避免了對所觀察炎癥指標的影響。問題是COPD患者長期反復使用抗生素會導致細菌耐藥和真菌感染等，尤其免疫低下及老年患者。因此在改善呼吸道癥狀基礎上縮短抗生素療程一直是老年醫學研究的熱點。

牛黃是牛膽結石，是傳統的珍貴藥材，具有清心、豁痰、開竅、涼肝、息風和解毒功能，用于高熱神昏、驚厥抽搐、中風痰迷、癲癇發狂、咽喉腫痛、口舌生瘡、癰腫疔瘡等病癥[6]。CCB的性狀、結構、成分、含量、藥效及療效與天然牛黃一致，可顯著抑制急性炎癥的滲出和白細胞趨化，降低相關炎性因子的釋放以及干預炎癥因子的瀑布效應等[7]。本文作者近期的研究[3]顯示，CCB對急性上呼吸道感染有良好療效，可以迅速緩解患者的呼吸道癥狀。牛黃的主要成分牛磺結合膽汁酸可直接擴張支氣管，改善氣管平滑肌痙攣[7]。本研究將CCB用于聯合治療老年AECOPD，在有關專家共識[5]推薦的老年人使用喹諾酮類抗生素治療下呼吸道感染最短療程5天后，采用相關指南[2]中的療效判斷指標，觀察患者的臨床療效、住院時間及血清hs-CRP、PCT水平和血液流變學指標變化，以評估CCB治療老年AECOPD的有效性及安全性、對體內炎癥反應的抑制作用以及對血液高黏、高凝狀態的作用。結果表明在抗感染等治療基礎上聯合CCB可迅速緩解患者以咳痰、膿痰為主的呼吸道癥狀，亦縮短了抗生素療程。

PCT被認為是細菌感染的生物學標志物之一，對區分細菌感染和病毒感染或非感染有重要價值[8]。相關研究發現動態檢測PCT水平可以有效指導抗生素的使用，縮短抗生素使用時間[9]。本文以本院檢驗科所用的PCT<0.5μg/L、hs-CRP≤10mg/L作為正常參考標準，結果顯示入選本文的AECOPD患者平均PCT水平明顯升高，炎癥活動性指標hs-CRP亦顯著升高，提示細菌感染參與了此次COPD的急性發作，具有抗感染治療指征。經過抗感染及CCB聯合抗感染治療5天后兩組血清PCT和hs-CRP顯著下降，反映呼吸道細菌感染得到了有效控制。且后者比前者效果更好。表明AECOPD患者呼吸道癥狀的改善有賴于有效控制感染，而CCB聯合抗感染治療效果更佳。

COPD患者因慢性缺氧、炎癥活動等原因導致血液黏滯度增加，AECOPD患者因急性感染的加重可合并血液高黏滯綜合癥[10]，血液高黏、高凝狀態一旦合并肺小動脈栓塞易導致AECOPD患者發生血栓栓塞性疾病[11]。本文中AECOPD患者的血液高黏、高凝狀態較為明顯，其全血高切表觀黏度(本院正常參考值3.5-5.4mPa·s)、低切表觀黏度(本院正常參考值8.0-17.0mPa·s)和血漿黏度(本院正常參考值1.2-1.6mPa·s)、紅細胞壓積(本院正常參考值33%-46%)均顯著高于上述參考值，血漿纖維蛋白原濃度均值也高于正常參考值(2-4g/L)。經抗感染及CCB聯合抗感染治療后以上病變得到明顯改善，兩組血液全血高切黏度、低切黏度、血漿黏度及纖維蛋白原水平均較治療前顯著降低，后者較前者下降更明顯，提示CCB聯合抗感染治療有利于改善患者的高黏、高凝狀態，避免AECOPD血栓性并發癥的發生。其機制可能與牛磺酸抑制血管平滑肌鈣依賴性收縮從而擴張血管[7]有關，但其如何通過血管內皮的病理生理機制達此效果尚需進一步研究。

綜上所述，老年AECOPD在經驗性應用抗生素及支氣管擴張劑治療的同時聯合CCB，可以有效提高臨床顯效率和總有效率，縮短抗生素使用療程，減輕體內炎癥反應，改善血液高黏滯狀態，且無明顯副作用。對治療老年AECOPD有推廣應用價值。

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本文第一作者簡介：

白麗娟(1977-)，女，土家族，碩士，主治醫師，主要從事老年病臨床診治工作

1 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(1):8-17.

2 GOLD Executive Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(Updated 2014)[EB/OL].[2014-1].http://www.goldcopd.com.

3 程麗丹，韓 勇，戚本玲. 體外培育牛黃聯合利巴韋林治療急性上呼吸道感染45例[J].臨床急診雜志,2014,15(7):239-240.

4 葛 楠，Leng Sean X. 老年人社區獲得性肺炎的診治和預防[J].中華老年醫學雜志,2012,31(3):261-263.

5 中華醫學會呼吸病學分會感染學組.合理應用喹諾酮類抗菌藥物治療下呼吸道感染專家共識[J].中華結核和呼吸雜志,2009,32(9):646-654.

6 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[Z].北京：化學工業出版社，2005:120-122.

7 吳 濤，張程亮，蔡紅嬌,等.牛黃及體外培育牛黃的藥理作用研究進展[J].中國藥師，2014,17(8)：1 396-1 399.

8 陳小艷.小兒肺炎患者血清降鈣素原及C-反應蛋白的檢測分析[J].微循環學雜志，2012,22(2)：78-79.

9 Foushee JA, Hope NH, Grace EE. Applying biomarkers to clinical practice:a guide for utilizing procalcitonin assays[J].J Antimicrob Chemother, 2012,67(11):2 560-2 569.

10 劉偉偉，劉向東. 慢性肺心病急性發作期血液流變學的變化[J].臨床醫藥實踐雜志,2008,17(8):742-744.

11 姜正華,呂元文,桑慧穎,等.慢性呼吸衰竭患者血栓前狀態的研究[J].中華急診醫學雜志,2007,16(1):75-77.

老年女性全血黏度(230s-1)參考值與地理因素的關系

本刊編委，陜西師范大學地理系葛淼教授于2013年在《Experimental Gevontology》(IF=3.80)發表了題為“Normal reference value of whole blood viscosity (230s-1) of old women and geographical factors”的研究論文，主要內容如下：

1 研究目的：為制定中國老年女性全血黏度(230s-1)參考值的統一標準提供科學依據。

2 研究方法：收集中國70個單位測定的6 707例健康老年女性(60-89歲)全血黏度(230s-1)參考值，70個單位分布于中國大陸31個省、市、自治區(不含臺灣、香港、澳門地區)，東部平原地區的資料多于西部高原地區。采用成都儀器廠NXE-1型錐板式黏度計，在25℃測定230s-1全血黏度值(mPa·s)。采用相關回歸方法，分析所測黏度值與7項地理因素的關系。

4 結論：通過某地區地理條件，用回歸方程計算該地區老年女性全血黏度(230s-1)參考值。據此將中國大陸分為八個區域制定老年女性全血黏度(230s-1)參考值，即：東北區、華北區、晉陜內蒙古區、長江中下游區、東南區、西北區、西南區、青藏區。

該研究為國家自然科學基金資助項目(40971060)；英文全文見Experimental Gerontology,2013,48(12):1 449-1 454.

Clinical Study and Hemorheological Change of Vitro Cultured Calculus Bovis for Treatment of Elderly Acute Exacerbation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

BAI Li-juan,QI Ben-ling, LIU Yun, CHENG Bei*

Department of Geriatric Medicine,Wuhan Union Hospital of Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China；*

Objective: To observe the clinical effect of vitro cultured calculus bovis(CCB) in the elderly acute exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)patients and the change in the hemorheology.Method: 102 patients with AECOPD were involved. CCB treatment group (n= 54) received CCB orally 0.15g 2 times per day for 5 days, while control treatment group (n= 48) was given a routine treatment (antibiotic therapy and bronchodilators). The symptoms, hospitalization time, hs-CRP, PCT and hemorheology were observed. Results: After 5 days treatment, the significant effective rate and the total effective rate in CCB treatment group was 37.04%(20/54)and 92.59%(50/54)，which was significantly higher than that of the control treatment group 20.83%(10/48) and 70.83%(34/48)(P<0.05). The peripheral blood hs-CRP level and PCT level in both CCB treatment group and control treatment group were significantly decreased compared with that before treatment (P<0.05),and the peripheral blood hs-CRP level and PCT level in CCB treatment group decreased more significantly than that in the control group compared with before treatment (P<0.05).The blood viscosity 300s-1, blood viscosity 1s-1, plasma viscosity and fibrinogen lever were significantly decreased in CCB treatment group and control treatment group after treatment and were significantly deceased in CCB treatment group compared with control treatment group (P<0.05). Conclusion: CCB is a safe and efficient therapy in the treatment of elderly AECOPD which can effectively alleviatethe symptoms, shorten the course and improve the state of blood high viscosity.

Vitro cultured calculus bovis;Acute exacerbation in chronic obstractive pulmonary disease;Procalcitonin;Hemorheology

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院老年病科，武漢 430022；*

，E-mail：13707142512@163.com

本文2014-11-15收到，2015-01-12修回

R563.9

A

1005-1740(2015)01-0029-05