成人隱匿性自身免疫糖尿病血清學抗體的診斷意義

馬昂，王麗宏，車慧，梁梅花，傅雪蓮

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 內分泌與代謝病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

·綜 述·

成人隱匿性自身免疫糖尿病血清學抗體的診斷意義

馬昂，王麗宏，車慧，梁梅花，傅雪蓮

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 內分泌與代謝病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的診斷目前主要依靠臨床特點結合檢測患者血清中的抗體，常用的血清學抗體包括谷氨酸脫羧酶自身抗體(GADA)、胰島細胞抗體(ICA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)、鋅轉運體-8自身抗體(ZnT8A)和羧基肽酶-H抗體(CPH-Ab)，明確這些抗體的診斷意義對LADA預測、診斷和預后評估均有價值。

成人隱匿性自身免疫糖尿病； 血清學抗體； 診斷； 文獻綜述

成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults， LADA)是一種胰島自身反應性T細胞介導的，導致胰島β細胞損害的自身免疫性糖尿病，其病程進展較為緩慢，發病年齡通常>18歲，并且在診斷后相當一段時間內不需要胰島素治療[1]。LADA病人通常起病隱匿且伴有高血糖，在臨床表現上與2型糖尿病相似[2]。但就發病機制而言，LADA仍屬于自身免疫性疾病，患者外周血中常存在大量針對自身抗原的抗體。LADA的發病率目前尚無權威統計，這也與國際上對LADA沒有統一的診斷標準有關，目前國內外對LADA的診斷主要依靠檢測患者血清免疫學標志物，因此臨床上將這些抗體的檢測作為診斷的重要指標之一[3]。作者就目前較有意義的LADA相關血清學抗體的研究情況作一綜述。

1 谷氨酸脫羧酶自身抗體

谷氨酸脫羧酶自身抗體(glutamic acid decarboxylase，GADA)作為診斷LADA的經典血清學抗體，最早由美國的Baekkeskov等[4]確立了其活性分析方法，它是目前診斷LADA價值最為明確的血清學抗體。但國外仍有報道稱2型糖尿病患者中也有4%～10%的GADA陽性率[5]，研究發現，相對于GADA陰性的2型糖尿病患者，GADA陽性的患者平均體重指數較低，糖化血紅蛋白升高更為明顯，需要更早的胰島素治療，但在微血管并發癥發生率方面并沒有顯著差異[6-7]。

除了GADA的陽性率外，GADA滴度也有重要的臨床意義:有學者認為GADA的滴度在患者中呈雙峰分布;有研究認為高滴度GADA患者在臨床表現上更接近于1型糖尿病，而低滴度的患者則更接近于2型糖尿病[8]。因為GADA滴度對LADA的區分作用，有學者提出據此將LADA細分為LADA-1型及LADA-2型，即GADA指數較低(<0.5)的患者胰島功能、臨床表現等方面與2型糖尿病接近，為LADA-2型，而GADA指數較高(≥0.5)的患者則與1型糖尿病相似，為LADA-1型[9]。最近有研究顯示，高滴度GADA的患者通常預示著更早的胰島素治療，這與體內抗體種類數量無關[7]。另一些學者則認為遺傳易感性在這方面起更重要的作用[10]。上述實驗還發現胰島素增敏劑比磺脲類藥物能更好地維持胰島細胞功能，這可能與胰島素增敏劑對胰島β細胞有保護作用有關[8，11]。

GADA作為診斷LADA的主要指標，同時還可以與其他血清學抗體聯合以提高診斷敏感性，盡管近年來不斷有新的具有診斷意義的指標被發現，但GADA仍是目前診斷價值最為明確的一個重要抗體，對臨床診斷及治療均有指導意義。

2 胰島細胞抗體、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體

胰島細胞抗體(islet cell antibody，ICA)和蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(protein tyrosine phosphatase antibody，IA-2A)都是診斷經典1型糖尿病的抗體，ICA和GADA同為最早發現的診斷LADA的檢測指標，現今仍被廣泛應用，其診斷價值已得到確認。而IA-2A可能是診斷LADA的另一種血清學抗體[12]。Bottazzo等[13]發現檢測出IA-2A的2型糖尿病患者在診斷后6年內使用胰島素治療的可能性增高。目前IA-2A較少被單獨檢測來用于診斷LADA，而是與其他抗體聯合檢測以提高診斷率。Maioli等[14]認為抗體的種類比GADA的滴度對預測胰島素依賴性更有意義。近來一項針對GADA、IA-2A、ICA的研究發現，GADA單一陽性的患者出現代謝綜合征的比率要大于GADA、IA-2A、ICA同時陽性的患者[15]，從側面說明ICA及IA-2A陽性的這部分患者在基因學表型上要更接近于1型糖尿病，而世界衛生組織將LADA定義為1型糖尿病的亞型，這也意味著ICA和IA-2A在診斷LADA及與2型糖尿病的鑒別診斷方面可能有更為重要的意義。

3 鋅轉運體-8自身抗體

鋅轉運體-8(Zinc transporter 8，ZnT8)是近年來發現的一種1型糖尿病自身抗原[16]。Rutter等[17]發現ZnT8在胰島素的合成與分泌中有重要作用，因此ZnT8A也可能是自身免疫糖尿病診斷與預測的一項重要指標[18]。最近的一項針對中國患者的研究[19]發現，在檢測GADA和IA-2A的基礎上，檢測ZnT8A能提高中國人群中LADA的診斷敏感性，同時還發現在LADA患者中ZnT8A陽性的患者收縮壓和總膽固醇水平要高于ZnT8A陰性的患者，這對評估疾病的預后有重要的意義。但近來也有報道認為ZnT8A的陽性率在1型糖尿病中具有顯著的種族特異性，在白種人中較高而黃種人中較低[16，20]，而2型糖尿病患者中也發現了類似的種族特異性[21]。因此上述結論是否能廣泛應用于其他地區還有待進一步的研究。

4 羧基肽酶-H抗體及其他抗體

羧基肽酶-H(carboxypeptidase-H，CPH)是一種胰島素分泌的蛋白質顆粒[22]，廣泛存在于包括胰島細胞在內的多種內分泌細胞中，也是一種與1型糖尿病發病相關的自身抗原[23]。研究發現大約有三分之一的1型糖尿病患者伴有腎上腺髓質的破壞及T淋巴細胞的浸潤，因此胰島與腎上腺可能有相同的靶抗原，如CPH及神經節苷脂[22]。關于CPH在LADA發病機制方面的研究目前較少，有前期研究認為CPH抗體(CPH-Ab)陽性的患者在臨床癥狀上介于LADA與2型糖尿病患者之間[24]，并提出GADA聯合CPH-Ab檢測可以提高LADA的診斷率[25]。而在隨后的研究中發現，CPH并不能直接誘導LADA患者的細胞產生免疫破壞反應，并且CPH-Ab陽性LADA患者的T細胞數也沒有顯著增加，推測CPH可能為一種非致病性的胰島自身抗原[26]。因此CPH-Ab對LADA的診斷價值目前尚不能確定。

而在血清學方面目前除了上述抗體外，還發現了一些較少見的胰島抗體，如ICA12、ICA69、SOX13等，它們的臨床意義還有待進一步研究。

5 結 語

LADA的自身免疫反應較1型糖尿病弱，其進程也呈現波動式的變化，因此LADA患者體內抗體滴度也存在波動，這也為LADA的診斷增加了難度， LADA的診斷一方面要結合患者的臨床癥狀，另一方面需要檢測血清中的抗體，但僅靠單一抗體的檢測難以保證診斷的準確性，通常需要聯合多種指標進行診斷。目前最有意義的抗體是GADA和ICA，其他抗體的診斷價值尚未明確，同時還有可能存在尚未被發現的具有診斷價值的血清學抗體，這些都有待進一步研究證實。

[1] 中華醫學會糖尿病學分會.中華醫學會糖尿病學分會關于成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)診療的共識[J].中華糖尿病雜志，2012，4(11)：641-647．

[2] ZHOU Z，XIANG Y，JI L，et al.Frequency,immunogenetics，and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China(LADA in China):a nationwide，multicenter，clinic-based cross-sectional study[J].Diabtes，2013，62(2):543-550．

[3] LUNDGREN V M，ISOMAA B，LYSSENKO V，et al.GAD antibody positivity predicts type 2 diabetes in an adult population[J].Diabetes，2010,59(2):416-422．

[4] BAEKKESKOV S，AANSTOOT H J，CHRISGAU S，et al.Identification of the 64k autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase[J].Nature，1990,347(6289):151-156．

[5] NAIK R G，BROOKS-WORRELL B M，PALMER J P.Latent autoimmune diabetes in adult[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94:4635-4644．

[6] HAWA M I，BUCHAN A P，OLA T，et al.LADA and CARDS:A prospective study of clinical outcome in established adult-onset autoimmune diabetes [J].Diabetes Care，2014，37:1643-1649．

[7] ZAMPETTI S，CAMPAGNA G，TIBERTI C，et al.High GADA titer increases the risk of insulin requirement in LADA patients:a 7-year follow-up (NIRAD study 7)[J].Eur J Endocrinol，2014，171(6):697-704．

[8] CERNEA S，BUZZETTI R，POZZILLI P.β-cell protection and therapy for latent autoimmune diabetes in adults[J].Diabetes Care，2009，32(Suppl 2):S246-S252．

[9] 李霞，周智廣，黃干，等.谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗體水平對成人隱匿性自身免疫糖尿病兩種亞型的識別[J].中華內科雜志，2003，42(1)：7-10．

[10]MAIOLI M，PES G M，DELITALA G，et al.Number of autoantibodies and HLA genotype，more than high titers of glutamic acid decarboxylase autoantibodies，predict insulin dependence in latent autoimmune diabetes of adults[J].Eur J Endocrinol，2010，163(4):541-549.

[11]YANG Z，ZHOU Z，LI X，et al.Rosiglitazone preserves islet β-cell function of adult-onset latent autoimmune diabetes in 3 years follow-up study[J].Diabetes Res Clin Pract，2009，83(1):54-60．

[12]畢永春，胡偉，張葵.2型糖尿病患者血清中4種胰島自身抗體檢測的臨床意義[J].現代醫學，2011，39(6)，647-649．

[13]BOTTAZZO G F，BOSI E，CULL C A，et al.IA-2 antibody prevalence and risk assessment of early insulin requirement in subjects presenting with type 2 diabetes (UKPDS71)[J].Diabetologia，2005，48(4):703-708.

[14]MAIOLI M，PES G M，DELITALA G，et al.Number of autoantibodies and HLA genotype，more than high titers of glutamic acid decarboxylase autoantibodies，predict insulin dependence in latent autoimmune diabetes of adults[J].Eur J Endocrinol，2010，163(4):541-549．

[16]WENZLAU J M，JUHL K，YU L，et al.The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is amajor autoantigen in human type 1 diabetes[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2007，104(43):17040-17045．

[17]RUTTER G A.Think zinc:new roles for zinc in the control of insulin secretion[J].Islets，2010，2(1):49-50．

[18]ANDERSSON C，LARSSON K，VAZIRI-SANI F，et al.The three ZNT8 autoantibody variants together improve the diagnostic sensitivity of childhood and adolescent type 1 diabetes[J].Autoimmunity，2011,4(5):394-405．

[19]HUANG G，XIANG Y.Zinc transporter 8 autoantibody(ZnT8A) could help differentiate latent autoimmune diabetes in adults(LADA) from phenotypic type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Metab Res Rev，2013,29(5):363-368．

[20]YANG L，LUO S，HUANG G，et al.The diagnostic value of zinc transporter 8 autoantibody (ZnT8A) for type 1 diabetes in Chinese[J].Diabetes Metab Res Rev，2010，26(7):579-584．

[21]TRABUCCHI A，FACCINETTI N I，GUERRA L L，et al.Detection and characterization ofZnT8 autoantibodies could help to screen latent autoimmune diabetes in adult-onset patients with type 2 phenotype[J].Autoimmunity，2012，45(2):137-142．

[22]HUTTON J C.The insulin secretory granule[J].Diabetologia，1989,32(5):271-281．

[23]CASTANO L，RUSSO E，ZHOU L，et al.Identification and cloning of a granule autoantigen Carboxypeptidase-H associated with type 1 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，1991，73(6):1197-1201．

[24]楊琳，周智廣，黃干，等.羧基肽酶H抗體對成人隱匿性自身免疫糖尿病的診斷意義[J].中國糖尿病雜志，2003，11(1)：20-25．

[25]楊琳，周智廣，黃干，等.四種胰島自身抗體診斷成人隱匿性自身免疫性糖尿病的臨床意義[J].中華內分泌代謝雜志，2005，21(4)：327-330．

[26]楊琳，周智廣，杜弢，等.ELISPOT檢測羧基肽酶H陽性成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者羧基肽酶H反應性T細胞[J].中南大學學報:醫學版，2009,34(10)：1006-1011．

2015-04-10

2015-05-09

國家自然科學基金資助項目(81200593)

馬昂(1991-)，男，哈尼族，山西陽城縣人，在讀碩士研究生。E-mail:smma1991@163.com

王麗宏 E-mail:nd6688@163.com

馬昂，王麗宏，車慧，等.成人隱匿性自身免疫糖尿病血清學抗體的診斷意義[J].東南大學學報：醫學版，2015，34(5)：825-827．

R587.1

A

1671-6264(2015)05-0825-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.032