5-羥色胺轉運體基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁相關性的Meta分析

崔青揚，丁建東，李浩，敖明強

(東南大學附屬中大醫(yī)院 心內科，江蘇 南京 210009)

·論 著·

5-羥色胺轉運體基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁相關性的Meta分析

崔青揚，丁建東，李浩，敖明強

(東南大學附屬中大醫(yī)院 心內科，江蘇 南京 210009)

目的：通過Meta分析綜合評價5-羥色胺轉運體(5-HTT)基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁的關系，為冠心病合并抑郁的遺傳背景提供進一步證據(jù)。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Google學術、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，依據(jù)選擇標準收集所有相關病例對照研究，應用RevMan 5.2.5軟件對符合條件的研究結果進行Meta分析。結果：有3篇文獻納入本研究，納入本研究的人群總數(shù)為3 230例，其中1 179例為冠心病合并抑郁，不合并抑郁組的人群有2 051例。分析顯示，LL基因型在對照組中顯示頻率較高，可能是冠心病合并抑郁癥的保護因子(OR=0.65，95%CI為0.50～0.83，P=0.000 6)。結論：5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁癥存在關聯(lián)，其中LL基因型可能為保護性因子。

抑郁癥； 冠心病； 5-羥色胺轉運體基因； 基因多態(tài)性； Meta分析

抑郁癥是冠心病患者最常合并的心理障礙之一[1]。冠心病和抑郁癥具有一些共同的病理生理改變[2]，因而國內外有專家學者[3]認為，冠心病和抑郁癥的這些共同的病理生理改變可能為相同的遺傳因素導致，冠心病和抑郁癥可能存在某些共同的遺傳背景。國內外一些研究[4]表明，5-羥色胺(5-HT)在冠心病及抑郁的發(fā)生發(fā)展中均起重要作用。5-HT能激活血小板[4]，增加冠脈病變風險；同時中樞5-HT遞質作為一種神經遞質，分泌減少可使患者產生情緒低落等抑郁癥狀[5-7]。國內外已有數(shù)篇文獻報道了5-羥色胺轉運體(5-HTT)基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁的關系[8-11]。本研究通過對國內外公開發(fā)表的有關5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁關系的研究文獻進行Meta分析，希望更全面地綜合評價5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁的關系。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機檢索的方法檢索中文及相關外文文獻。中文文獻從中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索詞包括冠心病、心肌梗死、抑郁癥、5-HT、5-HTT、基因等。外文文獻從PubMed、Embase、Google學術、Web of Science等數(shù)據(jù)庫檢索，檢索詞包括coronary disease、myocardial infarction、depression、depressive disorder、5-hT、serotonin、gene等。

1.2 文獻納入標準

同時滿足以下標準的方可進行Meta分析：(1) 研

究對象均經臨床確診為冠心病，對照的兩組為合并及不合并抑郁的人群；(2) 研究的類型均為隨機對照試驗；(3) 對研究對象的一般情況(性別、年齡、種族等)進行統(tǒng)計學處理，且差異無統(tǒng)計學意義；(4) 研究內容為5-HTT基因多態(tài)性和冠心病合并抑郁癥的關聯(lián)性，基因型包括SS、LS和LL 3種。

1.3 文獻排除標準

符合下列條件之一的文獻即被排除：(1) 研究對象冠心病、抑郁癥臨床診斷不能明確；(2) 研究組與對照組人群的一般情況統(tǒng)計學差異明顯；(3) 研究對象重復。

1.4 統(tǒng)計學處理

對納入研究的文章進行全文閱讀，同時對數(shù)據(jù)進行搜集及整理，這些數(shù)據(jù)包括研究組及對照組病例數(shù)、各基因型病例數(shù)。采用RevMan 5.2.5軟件對上述數(shù)據(jù)進行Meta分析。通過χ2檢驗及I2檢驗綜合評價異質性。采用固定效應模型分析結果間一致性較好或可去除異質性的研究，如果異質性明顯或不可去除則采用隨機效應模型進行分析。通過計算比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)評價5-HTT基因與冠心病合并抑郁的關聯(lián)性，同時通過合并效應量Z對總效應進行檢驗。

2 結 果

本研究共收入3篇文獻，其中中文文獻0篇，英文文獻3篇[8-10]，見表1。3項研究數(shù)據(jù)匯總結果為病例組1 179例、對照組2 051例。

表1 入選文獻的基本資料

編號作 者發(fā)表年份n抑郁組不同基因型例數(shù)SSLSLL非抑郁組不同基因型例數(shù)SSLSLL1KangelarisKN等[8]2010年87035102551373142272NakataniD等[9]2005年180355228128592298523OtteC等[10]2007年55724732972214145

2.1 SS基因型與冠心病合并抑郁的關系

通過計算得到異質性檢驗結果I2=0%，P=0.49，各研究間一致性較好，由于異質性較小，所以選用固定效應模型進行分析，計算合并OR值(1.03)及95%CI(0.88～1.22)。總效應測定結果Z=0.39，P=0.7，冠心病合并抑郁癥病例組和非合并抑郁組間的差異無統(tǒng)計學意義。具體研究數(shù)據(jù)見圖1。同時采用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行評價，從漏斗圖(圖2)可見各點分布對稱良好，未見顯著發(fā)表偏倚。

2.2 SL基因型與冠心病合并抑郁的關系

通過計算得到異質性檢驗結果I2=38%，P=0.20，研究間一致性較好，選用固定效應模型計算得到合并OR值(1.16)及95%CI(0.99～1.36)，總效應測定結果Z=1.80，P=0.07，差異無統(tǒng)計學意義。具體研究數(shù)據(jù)見圖3。從漏斗圖(圖4)可見各點分布對稱性良好，未見顯著發(fā)表偏倚。

圖1 SS基因型與冠心病合并抑郁的關系

圖2 SS基因型與冠心病合并抑郁關系的漏斗圖

2.3 LL基因型與冠心病合并抑郁的關系

通過計算得到異質性檢驗結果I2=0%，P=0.83，各研究間一致性較好，選用固定效應模型計算得到合并OR值(0.65)及95%CI(0.50～0.83)，總效應測定結果Z=3.44，P=0.0006，差異具有統(tǒng)計學意義。具體研究數(shù)據(jù)見圖5。從漏斗圖(圖6)可見各點分布對稱性良好，未見顯著發(fā)表偏倚。

3 討 論

近年來，國內外學者對5-HTT基因和冠心病患者合并抑郁癥的關系進行了多項研究[8-14]。本研究對符合納入標準的3項資料的1 179例合并抑郁癥的冠心病患者和2 051例不合并抑郁癥的對照組進行Meta分析，結果顯示：LL基因型在健康對照組中顯示頻率較高，可能是冠心病合并抑郁癥的保護因子；SS基因型與冠心病合并抑郁癥無關；SL基因型與抑郁癥無關。SL基因型出現(xiàn)異質性的原因有很多，比如病例組和對照組的年齡、性別、接受教育程度及冠心病接受治療的差異，抑郁癥的輕重程度、遺傳背景及生活環(huán)境的差異等。

圖3 SL基因型與冠心病合并抑郁的關系

目前研究發(fā)現(xiàn)，LL基因型的人群在腦組織能轉錄出更多的5-HTT的mRNA，從而表達出更多的功能蛋白，同時LL基因型的人群腦內5-HT的回吸收率也較高，腦內5-HT的濃度增加[15-17]，從而減少抑郁癥的發(fā)生。這也是目前一些針對5-HT類抗抑郁藥物發(fā)揮藥效的分子生物學基礎[18]。血漿中5-HT的濃度增加，雖然能在一定程度上激活血小板[19]，但同時會導致血小板表面的受體下調，此時抑郁癥患者血小板受體對5-HT的總體反應性是降低的[20]，從而減少冠心病的發(fā)生。本研究對LL基因型在冠心病合并抑郁癥中的保護性作用提供了循證醫(yī)學證據(jù)。

圖4 SL基因型與冠心病合并抑郁關系的漏斗圖

但是本研究也存在一定的局限性：首先，本研究僅納入3篇符合標準的臨床對照研究，文獻數(shù)量過少可能會降低本研究的檢驗效能，所以需要更多大樣本的隨機對照臨床研究以進一步探討5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁的具體關聯(lián)。其次，本研究所納入研究人群為歐美人群，5-HTT基因多態(tài)性在不同人種中有較大差異[21]，本研究結果需更多種族人群為研究對象的大樣本研究來驗證。另外，Meta分析是一種回顧觀察性研究，各臨床試驗的設計缺陷、數(shù)據(jù)的測量偏差及采集的資料本身的缺陷等可導致選擇、實施、失訪及測量等偏倚；同時在實施Meta分析研究時，由于不能完全納入所有相關文獻、納入及排除標準不夠嚴格，會導致Meta分析中的抽樣、選擇偏倚。上述偏倚可能會導致本研究結果偏離真實值，所以本結果需要高質量的遺傳學研究來驗證；再者，本研究所納入各臨床研究對象存在年齡、性別、種族及受教育程度等差異，由于不能完全獲得上述原始數(shù)據(jù)，導致不能全面評估上述因素聯(lián)合5-HTT基因多態(tài)性對冠心病合并抑郁癥的影響。冠心病與抑郁癥均受其它基因遺傳的影響[22-23]，目前尚不能完全明確各基因之間的復雜關系，本研究無法排除多個基因之間以及環(huán)境因素的影響。因此，5-HTT基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁癥發(fā)病的作用機理還需要進一步探討。

圖5 LL基因型與冠心病合并抑郁的關系

圖6 LL基因型與冠心病合并抑郁關系的漏斗圖

[1] LUNDBERG-LUNDBERG A K，LUNDGREN O，JONASSON L.Cytokines and depressive mood in coronary artery disease[J].Atherosclerosis， 2014，235(2):141-142．

[2] LESPERANCE F，F(xiàn)RASURE-SMITH N，THEROUX P，et al.The association between major depression and levels of soluble intercellular adhesion molecule 1，interleukin-6，and C-reactive protein in patients with recent acute coronary syndromes[J].Am J Psychiatry，2004，161(2):271-277．

[3] MCCAFFERY J M，F(xiàn)RASURE-SMITH N，DUBE M P，et al.Common genetic vulnerability to depressive symptoms and coronary artery disease:a review and development of candidate genes related to inflammation and serotonin[J].Psychosom Med，2006，68(2):187-200．

[4] 李偉華.冠心病患者炎性標志物的檢測水平及意義[J].臨床心血管病雜志，2007，23(10)：768-769．

[5] CATES L N，ROBERTS A J，HEDLUND P B，et al.Effects of lurasidone in behavioral models of depression.Role of the 5-HT(7) receptor subtype[J].Neuropharmacology，2013，70：211-217．

[6] HOEFGEN B，SCHULZE T G，OHLRAUN S，et al.The power of sample size and homogenous sampling:association between the 5-HTTLPR serotonin transporter polymorphism and major depressive disorder[J].Biol Psychiatry，2005，57(3):247-251.

[7] MCALLISTER-WILLIAMS R H.5-HT1A receptors in depressed patients:evidence from PET， post mortem and EEG based studies[J].Eur Neuropsychopharm，2014，24：S113．

[8] KANGELARIS K N，VITTINGHOFF E，OTTE C，et al.Association between a serotonin transporter gene variant and hopelessness among men in the Heart and Soul Study[J].Gen Intern Med，2010，25(10):1030-1037．

[9] NAKATANI D，SATO H，SAKATA Y，et al.Influence of serotonin transporter gene polymorphism on depressive symptoms and new cardiac events after acute myocardial infarction[J].Am Heart J，2005，150(4):652-658．

[10] OTTE C，MCCAFFERY J，ALI S，et al.Association of a serotonin transporter polymorphism(5-HTTLPR) with depression，perceived stress， and norepinephrine in patients with coronary disease：the Heart and Soul Study[J].Am J Psychiatry，2007，164(9):1379-1384．

[11] BUTE B P，JOSEPH P，MATHEW M D，et al.Relationship of genetic variability and depressive symptoms to adverse events after coronary artery bypass graft surgery[J].Psychosom Med，2008，70(9):953-959．

[12] PHILLIPS-BUTE B，MATHEW J P，BLUMENTHAL J A，et al.Relationship of genetic variability and depressive symptoms to adverse events after coronary artery bypass graft surgery[J].Psychosom Med，2008，70(9):953-959．

[13] GOLIMBET V E，VOLEL B A，DOLZHIKOV A V，et al.Association of 5-HTR2A and 5-HTR2C serotonin receptor gene polymorphisms with depression risk in patients with coronary heart disease[J].Bull Exp Biol Med， 2014，156(5):680-683．

[14] MCCAFFERY J M，DUAN Q L，F(xiàn)RASURE-SMITH N，et al.Genetic predictors of depressive symptoms in cardiac patients[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2009，150b(3):381-388．

[15] NAKAMURA M，UENO S，SANO A，et al.The human serotonin transporter gene linked polymorphism(5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants[J].Molecular Psychiatry，2000,5(1):32-38．

[16] CASPI A，SUGDEN K，MOFFITT T E，et al.Influence of life stress on depression：moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene[J].Science，2003，301(5631):386-389．

[17] 吳士文，卜甜甜，侯世科.創(chuàng)傷后應激障礙的基因學研究進展[J].中國康復理論與實踐，2009，15(11):1036-1037．

[18] HASLER G，BONWETSCH R，GIOVACCHINI G，et al.5-HT 1A receptor binding in temporal lobe epilepsy patients with and without major depression[J].Biol Psychiatry，2007，62(11):1258-1264．

[19] BRYDON L，MAGID K，STEPTOE A.Platelets， coronary heart disease， and stress[J].Brain Behav Immun，2005(2):113-119．

[20] VIKENES K，F(xiàn)ARSTAD M，NORDREHAUG J E.Serotonin is associated with coronary artery disease and cardiac events[J].Circulation，1999， 100(5):483-489．

[21] LOTRICH F E，POLLOCK B G，F(xiàn)CRRELL R E，et al.Serotonin transporter promoter polymorphism in African Americans：allele frequencies and implications for treatment[J].Am J Pharmacogenomics，2003，3(2):145-147．

[22] 呂少妮，任淑敏，王美霞，等.色氨酸羥化酶基因多態(tài)性與單相抑郁癥關系的Meta分析[J].醫(yī)學信息學雜志，2012，33(9):40-44．

[23] 鄭權秀，劉慶利，倪崇慶，等.瘦素基因啟動子C2549A多態(tài)性位點基因與早發(fā)冠心病的相關性的分析[J].實用醫(yī)學雜志，2014，30(17):2789-2791．

Genetic association of serotonin transporter gene polymorphisms with coronary heart disease and depression: a Meta-analysis

CUI Qing-yang，DING Jian-dong，LI Hao，AO Ming-qiang

(DepartmentofCardiology，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective: To evaluate the associations of 5-HTT gene polymorphism with depression and coronary heart disease by Meta-analysis and to provide evidence for the genetic background of depression and coronary heart disease. Methods: We conducted a comprehensive search for articles from PubMed， Embas， Google Scholar， Web of Science， Chinese BioMedical Literature， CNKI databases and Wanfang databases. All related case-control studies were collected and the results were analyzed by RevMan 5.2.5 software. Results: A total of 1 179 cases and 2 051 controls were collected from 3 studies. The analysis showed that LL genotype showed a higher frequency in the control group(OR=0.65，95%CI0.50-0.83，P=0.000 6)， and it might be a protective factor of coronary heart disease with depression. Conclusion: Polymorphisms of 5-HTT gene have association with the depression and coronary heart disease， LL genotype may be a protective factor for the depression and coronary heart disease．[Key words] depression； coronary heart disease； 5-serotonin transporter gene； gene polymorphism； Meta-analysis

2015-04-22

2015-05-19

崔青揚(1989-)，男，江蘇徐州人，在讀碩士研究生。E-mail：cuiqingyang@yeah.net

丁建東 E-mail：dingjiandong@163.com

崔青揚，丁建東，李浩，等.5-羥色胺轉運體基因多態(tài)性與冠心病合并抑郁相關性的Meta分析[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2015，34(5)：792-796．

R541.4； R749.41

1671-6264(2015)05-0792-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.024