臨床藥師對嚴重胰島素抵抗2型糖尿病患者的用藥分析

徐 梅，王來成，呂冬梅，王 濤

徐州醫學院附屬醫院藥學部，徐州 221002

臨床藥師對嚴重胰島素抵抗2型糖尿病患者的用藥分析

徐 梅，王來成，呂冬梅，王 濤*

徐州醫學院附屬醫院藥學部，徐州 221002

目的：探討嚴重胰島素抵抗2型糖尿病患者的綜合治療方案。方法：通過查閱文獻，參考國內外指南，臨床藥師總結了改善胰島素抵抗降糖藥物的特點，并制定2型糖尿病患者胰島素抵抗處理路線圖。結果：結合患者病情，參照胰島素抵抗處理路線圖，為患者制定個體化治療方案，患者血糖明顯改善，胰島素抵抗減輕，且無明顯低血糖反應。結論：臨床藥師參與嚴重胰島素抵抗2型糖尿病患者的治療，保證了治療的有效性和安全性，起到了積極的作用。

臨床藥師；2型糖尿?。灰葝u素抵抗

2型糖尿病（T2DM）以胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗（IR）為基本病理生理機制。幾乎所有T2DM患者均存在IR，新診斷T2DM患者已有50%左右的胰島功能受損，而且T2DM的發生和進展也是胰島β細胞功能不能克服IR的結果[1]。因此，在T2DM治療過程中，改善IR處于極其重要的地位。T2DM患者IR評估多限于實驗研究，臨床上簡單、快速評估患者IR嚴重程度的方法尚未見報道，本文就T2DM患者IR評估、改善IR的降糖藥物選擇進行闡述，制定IR處理路線圖，并結合案例進行用藥分析。

1 T2DM患者IR評估

IR是指單位胰島素產生的生物學效應低于預期正常水平或需要超過正常劑量的胰島素方可達到正常生理效應的現象，表現為胰島素作用的靶器官或靶組織對胰島素敏感性降低。T2DM患者IR增加導致心血管疾病風險增高[2]。代謝綜合征（MS）與IR及心血管疾病關系密切，T2DM患者中MS發生率較高[2]。IR評估方法很多，高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術是評估IR的金標準，但價格昂貴且操作復雜，而一些簡易IR評估方法，如穩態模型的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、定量胰島素敏感性監測指數等，有賴于胰島素濃度測定的敏感性和準確性，否則結果差異很大[3]。在臨床實踐中，簡單、快速評估T2DM患者IR嚴重程度尤為重要。文獻報道高血壓、中央型肥胖、血脂紊亂、血糖控制差可用于判斷T2DM患者IR嚴重程度[4]。國際糖尿病聯盟將高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖等定義為MS組成成分[5]。以中國漢族人群為研究對象的一篇文獻報道，患者合并肥胖、高甘油三酯血癥、空腹血糖升高，提示IR程度較高，且BMI值最高的患者IR程度最高[6]。另一篇文獻進一步證實，T2DM患者合并MS組成成分數目越多，其IR越嚴重[2]。因此，臨床上可根據T2DM患者合并MS組成成分的數目，快速評估患者的IR嚴重程度。

2 改善T2DM患者IR的藥物選擇

T2DM患者通常合并高血壓、中央型肥胖、血脂紊亂等，這些MS組成成分均加重患者IR，因此，改善T2DM患者IR，除積極降糖治療外，尚需作降壓、調脂、減重等綜合治療。本文重點闡述改善T2DM患者IR的降糖藥物選擇，該類藥物比較見表1。

表1 改善IR降糖藥物比較

目前，降糖藥物中作用于肝臟、肌肉和脂肪組織，具有直接改善IR作用的有二甲雙胍和噻唑烷二酮類（TZD）[7]。二甲雙胍是T2DM治療的一線藥物，主要通過減少肝臟葡萄糖輸出和改善外周IR而降低血糖。臨床研究報道，二甲雙胍與胰島素聯用能加強血糖控制，降低每日胰島素總量，患者體重輕微增加或降低[8]。TZD主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖，單獨使用時不導致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯用時可增加低血糖發生風險，體重增加和水腫是其常見副作用[9]。

近年研究報道，具有腸促胰島素效應的降糖藥物能夠改善IR，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑與胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，對IR相關的代謝紊亂具有直接或間接作用[10]。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4在體內失活，使內源性GLP-1水平升高，與胰島素聯用，對體重影響是中性的[11]。DPP-4抑制劑與安慰劑相比具有輕度改善IR作用，作用效果弱于TZD和二甲雙胍[12-13]。GLP-1受體激動劑可有效改善血糖，顯著減少低血糖風險，降低體重和收縮壓等心血管危險因素[14]。研究認為，GLP-1受體激動劑無直接改善外周IR作用，而是通過改善血糖、血壓、血脂及肥胖等來間接改善IR[10]。首先，GLP-1受體激動劑通過增加葡萄糖濃度依賴性的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，明顯改善患者的葡萄糖毒性，間接改善了患者IR[14]；其次，GLP-1受體激動劑能直接改善血管內皮細胞功能，降低收縮壓和甘油三酯水平，降低患者心血管風險[15]；再次，脂聯素與胰島素敏感性呈正相關，糖尿病及肥胖患者體內脂聯素水平下降，而GLP-1受體激動劑通過中樞性食欲抑制減少進食量，從而降低患者體重，并且升高體內脂聯素水平，改善患者IR[10，14]；最后，LEAD-3研究結果表明，利拉魯肽1.2、1.8 mg單藥治療分別降低HOMA-IR 0.65%（P=0.0249）、1.35%（P=0.0011）[16]。總之，GLP-1受體激動劑通過改善血糖、血脂、降低體重、收縮壓等多重生物學效應以改善IR。

3 T2DM患者IR處理路線圖

T2DM是一種進展性疾病，隨著病程進展，胰島β細胞功能進行性下降，IR貫穿于整個病程之中，降糖方案也應隨著糖尿病病程進展而調整。美國糖尿病協會（ADA）2013診治指南表明：新研制的降糖藥物不僅應具有降糖效應，還應具有改善IR、降低心血管風險等多重生物學效應[9，17]。筆者分析總結目前能改善IR的降糖藥物特點，并參考《中國2型糖尿病防治指南》、《ADA診治指南》，總結如下處理T2DM患者IR的路線圖。見圖1。

圖1 T2DM患者IR處理路線圖

4 案例分析

4.1 案例分析1

男性患者，28歲，BMI值為33.6 kg·m-2，因“口干、多飲、多尿1月，乏力1周”入院。1月前無明顯誘因出現口干、多飲、多尿癥狀，飲水量每天約3.5～4 L，夜尿次數每夜約5次，隨機血糖為22.5 mmol· L-1，未予治療，近一周自覺乏力，為進一步治療入院。入院后行相關檢查，診斷為T2DM、脂肪肝、高脂血癥?；颊吒哐獕翰∈?年，血壓控制達標。

該患者為初發T2DM患者，對其進行IR評估：患者腹圍110.0 cm，體型肥胖，血糖控制差，合并高血壓、脂肪肝，TG 10.66 mmol·L-1，存在明顯的IR；降糖方案應以改善IR為主，同時進行降壓、調脂、減重等綜合治療。該患者糖化血紅蛋白（HbA1c）13.1%，根據《中國2型糖尿病防治指南》，對于血糖較高的初發T2DM患者，口服藥物很難在短期內使血糖得到滿意控制和改善高血糖癥狀。臨床試驗顯示，在血糖水平較高的初發T2DM患者中，采用短期胰島素強化治療可顯著改善高血糖所導致的IR和β細胞功能下降[9]。該患者給予胰島素泵皮下注射治療10天，患者血糖平穩下降。藥師考慮到患者BMI值較高，胰島素泵短期治療停止后，建議醫生將降糖方案調整為艾塞那肽5 μg bid，皮下注射，二甲雙胍逐漸加量至2.0 mg po qd，兩藥均有改善IR及減重作用?；颊呤褂冒请某跗谟酗柛垢小盒模帋煾嬷颊咴撍幫ㄟ^減慢胃排空，抑制營養物質進入小腸，從而導致胃部飽脹，胃腸道癥狀主要發生在用藥最初4周內，一般不需要停藥可自行緩解。1周后患者胃腸道癥狀逐漸消失，空腹血糖（FPG）6.8～7.5 mmol·L-1，餐后血糖（PPG）8.2～9.0 mmol·L-1。該患者糖尿病病程短，預期壽命較長，無并發癥，未合并心血管疾病，建議嚴格 HbA1c控制目標（＜6.5%）。因此，參照T2DM患者IR處理路線圖，藥師建議在原治療方案基礎上建議加用吡格列酮30 mg po qd，1月后患者門診復查血糖達標。該患者為初發T2DM患者，血糖較高，根據指南給予胰島素泵強化治療，血糖控制平穩后，綜合患者高體重、高IR特點，藥師建議給予GLP-1受體激動劑、二甲雙胍、TZD 3種不同機制藥物改善IR，患者血糖控制達標，無低血糖反應，體重較入院前下降約5 kg。

4.2 案例分析2

男性患者，70歲，BMI值為29.4 kg·m-2，因“血糖升高15年，口干、多尿、多飲加重1月”入院?；颊咂鸩〕跗谑褂酶窳忻离?、二甲雙胍治療，因胃腸道癥狀不能耐受而停用二甲雙胍。8年前開始用門冬胰島素30，早餐前25 u、晚餐前30 u，皮下注射。3年前出現糖尿病并發癥，降糖方案調整為門冬胰島素30早餐前36 u、晚餐前34 u，皮下注射，同時加用磷酸西格列汀100 mg po qd。1月前口干、多尿、多飲癥狀加重，查血Cr 145.6 μmol·L-1，BUN 13.44 mmol·L-1，降糖方案調整為門冬胰島素26、24、24 u三餐前，甘精胰島素30 u睡前皮下注射，磷酸西格列汀100 mg po qd聯合阿卡波糖50 mg po tid降糖治療，FPG 10～18 mmol·L-1，PPG 13～20 mmol·L-1，為進一步治療入院。患者合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全、高血壓、高脂血癥。

該患者T2DM診斷明確，院外胰島素用量＞100 u·d-1，血糖控制不佳，評估其IR情況：肥胖，腹圍101.5 cm；重度脂肪肝，TG 4.26 mmol·L-1；高血壓；HbA1c 11.4%，長期高糖狀態，進一步加重IR。綜上，患者存在嚴重IR，長期大劑量胰島素控制血糖，增加患者體重，高體重反過來加重高血糖、高脂血癥及IR，形成惡性循環。針對患者IR、高體重等特點，合理的降糖方案應能改善血糖及IR，減少胰島素用量，同時降低與胰島素相關的體重。該患者既往服用二甲雙胍，出現腹瀉、惡心，不能耐受而停藥，且患者高齡，腎功能下降，二甲雙胍治療風險增加，因此二甲雙胍對該患者不適用。此外，患者心功能不全，TZD有可能增加其體重和水腫，而水腫又進一步加重心功能不全，該患者也不適合使用TZD?；颊呷朐汉蠼o予門冬胰島素18、18、18 u三餐前、甘精胰島素28 u睡前，聯合瑞格列奈2 mg po tid治療。該降糖方案中瑞格列奈促進胰島素分泌，與每日4針胰島素聯用，增加患者低血糖風險，且不利于控制患者體重，該治療方案不合理。綜合上述因素，藥師建議醫生停用瑞格列奈，加用GLP-1受體激動劑。GLP-1受體激動劑有艾塞那肽和利拉魯肽。結合患者特點：①患者血Cr為153.0 μmol·L-1，艾塞那肽主要通過腎臟清除，而利拉魯肽99%與血漿白蛋白結合，游離的利拉魯肽在體內被內源性蛋白酶降解，不經過腎臟清除[18]；②艾塞那肽蛋白來源于非哺乳類動物，與人GLP-1序列同源性僅為53%，而利拉魯肽在人GLP-1的分子結構上僅置換一個氨基酸和增加一條脂肪酸側鏈，同源性高達97%，成為其在臨床使用中安全可靠的重要保障[19]；③患者存在多種慢性疾病，長期處于多病多藥狀態，艾塞那肽用法為一日兩次，利拉魯肽為一日一次，從提高患者用藥依從性方面考慮，優選利拉魯肽。醫師采納藥師建議，給予利拉魯肽0.6 mg起始治療，患者出現餐后腹脹、惡心，可以耐受，一周后略減輕。針對利拉魯肽的不良反應，藥師建議患者緩慢進食，避免因進食過快引起過度飽脹，此外，該藥胃腸道不良反應為劑量依賴性，建議醫生從小劑量開始，逐步增加至1.2 mg qd。患者每日胰島素總量較入院前降低了50%，血糖控制平穩。

5 結 論

對于T2DM合并IR患者的降糖治療，首先應評估T2DM患者IR的嚴重程度，對加重IR的危險因素進行綜合治療。藥師通過比較各種降糖藥物改善IR的機制及治療的優劣效果，結合ADA指南及《中國2型糖尿病防治指南》，制定了T2DM患者IR處理路線圖，提供了T2DM患者IR的降糖方案。臨床藥師在臨床實踐過程中，積極與醫生交流，提出藥物治療意見，改善T2DM患者的IR，降低低血糖風險，減輕患者體重，保證了患者治療有效性和安全性，對臨床藥物治療起到了積極的作用。

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Analysis of Clinical Pharmacists Participating in the Drug Use of Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Severe Insulin Resistance

XU Mei,WANG Lai-cheng,LV Dong-mei,WANG Tao*
Department of Pharmacy,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221002

Objective:To explore the comprehensive treatment method for the type 2 diabetic patients with severe insulin resistance.Methods:According to the literature review and the relevant guidelines, clinical pharmacists summarized the characteristics of hypoglycemic drugs that can improve insulin resis-tance and formulated the flow chart for insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus.Re-sults:Based on the characteristics of the patients and the flow chart for insulin resistance,clinical phar-macists proposed individualized treatment plans that achieved significant improvement in glycemic control and reduction in insulin resistance without significant hypoglycemia.Conclusion:By participating in treat-ing severe insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus,clinical pharmacists played a positive role for ensuring the effectiveness and safety of therapy.

Clinical pharmacist;Type 2 diabetes mellitus;Insulin resistance

R969.3

A

1673-7806（2015）02-178-04

徐梅，女，副主任藥師 E-mail:15050825395@163.com

*通訊作者王濤，女，主管藥師 E-mail:misswt2011@126.com

2014-08-24

2015-01-24