NMDAR/PSD-95/nNOS復合物在神經(jīng)病理性疼痛中的研究進展

劉成全，顏天華*，陳 榮

1中國藥科大學生理教研室，南京 210009;2江蘇歐威醫(yī)藥有限公司，南京 210042

NMDAR/PSD-95/nNOS復合物在神經(jīng)病理性疼痛中的研究進展

劉成全1，顏天華1*，陳 榮2

1中國藥科大學生理教研室，南京 210009;2江蘇歐威醫(yī)藥有限公司，南京 210042

神經(jīng)病理性疼痛是一種常見的慢性疼痛疾病，發(fā)病機制復雜且臨床治療效果欠佳。最近研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受體/突觸后致密蛋白95/神經(jīng)元型一氧化氮合酶（NMDAR/PSD-95/nNOS）復合物在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，如果不直接抑制NMDAR或nNOS，選擇性阻斷NMDAR/PSD-95或者nNOS/PSD-95的相互作用，可以在不影響NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制神經(jīng)病理性疼痛中NO的病理性釋放，可能獲得沒有明顯副作用的安全有效的神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物。故本文對NMDAR/PSD-95/nNOS復合物在神經(jīng)病理性疼痛中的研究進展進行綜述。

神經(jīng)病理性疼痛；NMDAR；PSD-95；nNOS

神經(jīng)病理性疼痛是一種以自發(fā)痛（spontaneous pain）、痛覺異常（allodynia）和痛覺過敏（hyperalgesia）為特點的慢性疼痛疾病[1]。流行病學調(diào)查表明，有7%～8%的人一生中經(jīng)歷過神經(jīng)病理性疼痛的困擾[2]。除了熟知的三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)痛外，也可見于腦卒中后、各類脊髓病變、各類周圍神經(jīng)病、帕金森病及多發(fā)性硬化等疾病。目前臨床上用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物主要包括抗抑郁藥、抗癲癇類藥物、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）拮抗劑、阿片類藥物和非甾體類抗炎藥等。神經(jīng)病理性疼痛由于其發(fā)病率高 （在糖尿病、脊髓損傷患者中的發(fā)病率分別高達26%、67%）[3]，且已有的治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物療效欠佳及其嚴重的不良反應，使得神經(jīng)病理性疼痛的研究已經(jīng)成為疼痛領域的難點和熱點。

研究表明，由谷氨酸過度激活NMDA受體介導的中樞敏化(Central sensitization）在痛敏的產(chǎn)生和維持方面起關鍵作用，突觸后致密蛋白95（PSD-95）是一種支架蛋白，在突觸后膜與NMDA受體和神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）通過蛋白-蛋白相互作用形成NMDAR/PSD-95/nNOS信號分子復合物，進而激活nNOS引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛[4]。NMDAR和nNOS抑制劑的研發(fā)曾經(jīng)成為鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的熱門方向，但是由于NMDAR和nNOS在學習和記憶等許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要性，直接抑制NMDAR或nNOS會產(chǎn)生許多嚴重的副作用，如記憶力減退、精神失常、共濟失調(diào)等，故NMDAR和nNOS抑制劑類鎮(zhèn)痛藥物在臨床上的使用受到了嚴重的限制[5-6]。最近研究發(fā)現(xiàn)，如果不直接干預NMDAR或nNOS，選擇性阻斷NMDAR與PSD-95或者nNOS與PSD-95的相互作用，可以在不影響NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制神經(jīng)病理性疼痛中NO的病理性釋放，可能獲得沒有明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的安全有效的神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物。目前，不同類型的新型鎮(zhèn)痛藥正在開發(fā)之中，以PSD-95為靶點，設法抑制NMDAR與 PSD-95或者nNOS與PSD-95的相互作用來治療疼痛無疑成為研究的熱點。本文簡要介紹NMDAR/PSD-95/nNOS復合物的結(jié)構及在疼痛發(fā)生機制中的作用，重點綜述了通過阻斷NMDAR/PSD-95或PSD-95/nNOS相互作用用于治療病理性疼痛的研究進展。

1 NMDAR/PSD-95/nNOS結(jié)構及其疼痛信號通路傳導

NMDA受體廣泛分布于哺乳動物的腦內(nèi)。NMDA受體的活化不僅會引起Ca2+的大量內(nèi)流，而且還會調(diào)節(jié)活化下游的信號通道，例如nNOS的活化。通過NMDA受體活化nNOS需要支架蛋白PSD-95的介導，NMDAR、PSD-95和nNOS通過蛋白-蛋白相互作用形成NMDAR/PSD-95/nNOS信號大分子復合物而發(fā)揮作用。

1.1 NMDAR

谷氨酸受體家族可分為離子型受體(iGluR)和代謝型受體（mGluR），mGluR屬于G蛋白偶聯(lián)受體。根據(jù)通道結(jié)構、亞基組成與基因家族的不同，又可將離子型谷氨酸受體分成3類：NMDA受體、α-氨基羥甲基異惡唑丙酸受體（AMPAR）及紅藻酸受體（KAR）。

NMDAR廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由 NR1、NR2（NR2a、NR2b、NR2c與NR2d）、NR3（NR3a、NR3b）三類亞基組成，一般認為NMDAR是由兩個NR1亞單位和兩個NR2亞單位構成的異四聚體。在表達NR3亞基的細胞中NR3亞基與NR1和NR2亞基組裝在一起形成NR1/NR2/NR3的聚合體發(fā)揮生理功能[7-9]。NMDA受體通道的激活不僅需要谷氨酸（Glu）作用于NR2亞基，還需要協(xié)同激動劑甘氨酸（Gly）作用于NR1亞基[10]。當細胞膜處于靜息電位時，NMDAR被Mg2+以電壓依賴的方式阻斷而失活，由AMPAR誘導的細胞膜的去極化作用可使這種作用解除，從而使NMDA受體激活，引起Ca2+的大量內(nèi)流。以前有研究者認為，NMDAR過度活化引起Ca2+的大量內(nèi)流是神經(jīng)細胞產(chǎn)生興奮性毒性的主要原因，但最近有研究表明，單獨阻斷Ca2+的大量內(nèi)流不能抑制由NMDAR過度活化引起的神經(jīng)細胞興奮性毒性的產(chǎn)生[11]。這表明，NMDAR過度活化除引起Ca2+的大量內(nèi)流外，還激活了其它的信號通路，例如由NMDAR/PSD-95/nNOS復合物介導的nNOS活化，這對神經(jīng)細胞興奮性毒性的發(fā)生產(chǎn)生重要作用[12]。

1.2 PSD-95

突觸后致密物（PSD）是興奮性突觸后膜超級信號分子復合體，是突觸信號傳導的關鍵物質(zhì)。根據(jù)分子量的不同，可以把PSD劃分為四類：PSD-95、突觸后致密蛋白93（PSD-93）、突觸相關蛋白97（SAP-97）和突觸相關蛋白102（SAP-102）。PSD-95是PSD區(qū)含量最豐富的蛋白之一，是膜相關的鳥苷酸激酶（MAGUK）家族的一員[13-14]。

PSD-95包含3個PDZ區(qū) （PSD-95/DLG/ZO-1），一個SH3（Src homology 3）區(qū)和一個同源的鳥苷酸（GK）區(qū)。PDZ區(qū)是一個90個氨基酸殘基長度的分子，最早發(fā)現(xiàn)于PSD-95、DLG（Discs large）和ZO-1（Zonula occludens 1），是PSD-95、DLG和ZO-1首字母的縮寫，典型的PDZ結(jié)構域包括一個由6個β折疊片（βA-βF）和2個α螺旋（αA-αB）組成的標準肽連接凹槽。肽連接凹槽能夠識別靶蛋白C末端的特定氨基酸殘基序列[15]。NMDA受體亞基含有PDZ結(jié)構域的結(jié)合區(qū)域，其中NR2a-b、NR2c-d和NR1亞基的碳末端分別包含有-ESDV-、-ESEV-和-STVV-氨基酸殘基序列，這些序列能與PSD-95的PDZ1或PDZ2亞基結(jié)合，但不能與PDZ3結(jié)合[16]。

1.3 nNOS

nNOS由 1434個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為160.8 kD。由于mRNA剪接的不同，目前已知的nNOS剪接體有超過10種。主要有nNOS-α（即nNOS-1）、nNOS-β、nNOS-γ、nNOS-μ、nNOS-2、nNOS-4、nNOS-5和TnNOS等[17]。其中nNOS-α即nNOS的全長基因，在腦中具有最大的催化活性，主要位于質(zhì)膜。

nNOS包含兩個催化結(jié)構域，分別是C末端的還原結(jié)構域和N末端的氧化結(jié)構域。nNOS的N末端包含著兩個不重疊的結(jié)合區(qū)：一個是由1～99個氨基酸殘基組成的PDZ結(jié)構域，這個結(jié)構域參與形成活性nNOS二聚體，通過PDZ相互作用可將nNOS錨定于質(zhì)膜或細胞溶質(zhì)蛋白。另一個是由100～130個氨基酸殘基組成的β-finger結(jié)構，含有一個特定的-ETTF-氨基酸殘基序列，能結(jié)合其它蛋白的PDZ結(jié)構域[18-19]。PSD-95和 nNOS相互作用時，PSD-95的 PDZ2結(jié)構域不僅與nNOS的PDZ結(jié)構域形成PDZ-PDZ二聚體，同時與nNOS的β-finger結(jié)構特定-ETTF-氨基酸殘基序列發(fā)生相互作用[20]。PSD-95通過PDZ結(jié)構域分別與NMDAR的NR2亞基和nNOS的PDZ結(jié)構域及β-finger結(jié)構相互作用，將NMDAR、PSD-95和nNOS組合成信號分子復合物，通過NMDA受體的激活從而有效的活化nNOS[21]。

2 NMDAR/PSD-95/nNOS復合物阻斷劑與神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛是一種以自發(fā)痛、痛覺異常和痛覺過敏為主要特點的慢性疼痛疾病。神經(jīng)病理性疼痛的治療依然是臨床上的一個難題。研究表明，由Glu過度激活NMDA受體介導的中樞敏化（Central sensitization）在痛敏的產(chǎn)生和維持方面起關鍵作用，Glu通過激活NMDA受體不僅可以引起Ca2+的大量內(nèi)流，而且可以通過NMDAR/PSD-95/nNOS復合物激活下游的nNOS，引發(fā)神經(jīng)興奮性損傷從而導致神經(jīng)病理性疼痛（見圖1）。實驗表明，NMDA受體和nNOS抑制劑能有效緩解神經(jīng)病理性疼痛[22-25]，但同時也伴隨著記憶力減退、精神失常、共濟失調(diào)等嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。PSD-95通過PDZ結(jié)構域與NMDAR的NR2亞基結(jié)合，同時也可以與nNOS的β-finger結(jié)構發(fā)生相互作用，從而激活nNOS。研究發(fā)現(xiàn)，如果不直接抑制NMDAR或nNOS，選擇性阻斷NM-DAR與PSD-95或者nNOS與PSD-95的相互作用，可以在不影響NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制神經(jīng)病理性疼痛中NO的病理性釋放，可能獲得沒有明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的安全有效的神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物。

圖1 NMDAR/PSD-95/nNOS復合物信號通路

Tat-PSD-95 PDZ2是一種包含PSD-95第二個PDZ結(jié)構域的重組多肽，該多肽能有效阻斷NMDA受體與PSD-95相互作用。在體實驗表明，Tat-PSD-95 PDZ2能有效抑制弗氏佐劑誘導的慢性炎癥疼痛[26]。環(huán)狀多肽CN2097同樣也能與PSD-95的PDZ結(jié)構域結(jié)合，能干擾與中樞敏化相關的脊髓背角神經(jīng)元的生理現(xiàn)象。

在慢性坐骨神經(jīng)縮窄損傷 （CCI）神經(jīng)病理性疼痛模型中，鞘內(nèi)注射CN2097能有效抑制熱敏性疼痛。另外，鞘內(nèi)注射 CN2097能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背角黑質(zhì)中WDR神經(jīng)元的過度興奮[27]。Tat-NR2B9C是另一種NMDAR/ PSD-95阻斷劑，它包含有NR2B碳末端的-KLSSIESDV-氨基酸序列，通過與PSD-95結(jié)合從而干擾NMDAR/PSD-95的相互作用。

實驗表明，Tat-NR2B9C能夠抑制感覺神經(jīng)元的Windup現(xiàn)象。在脊神經(jīng)結(jié)扎（SNL）病理性疼痛模型中，鞘內(nèi)注射Tat-NR2B9C能有效抑制機械性痛敏和冷敏性疼痛，而且鞘內(nèi)注射Tat-NR2B9C對正常的運動功能沒有影響[28]。

近年來，有研究者認為，阻斷處于信號傳導下游的PSD-95/nNOS要優(yōu)于阻斷NMDAR/PSD-95。Tat-nNOS1-299是一種PSD-95/nNOS阻斷劑，它包含有nNOS的N末端PDZ結(jié)構域和β-finger氨基酸片段。能夠抑制PSD-95的PDZ2結(jié)構域與nNOS的PDZ結(jié)構域相互作用，進而阻斷PSD-95/nNOS而不影響NMDAR的功能。實驗表明，鞘內(nèi)注射Tat-nNOS1-299能夠抑制NMDA誘導的熱敏性疼痛。在慢性坐骨神經(jīng)縮窄損傷（CCI）神經(jīng)病理性疼痛模型中，鞘內(nèi)注射Tat-nNOS1-299能夠有效緩解機械性異常疼痛[29]。

雖然重組多肽是一個很好的研究蛋白-蛋白相互作用的工具，同時也表現(xiàn)出了很好的鎮(zhèn)痛效果，但是多肽的不穩(wěn)定性和較差的藥代動力學性質(zhì)限制著它的進一步使用[30]。

IC87201是一種小分子的PSD-95/nNOS阻斷劑，該小分子能夠與nNOS的β-finger結(jié)構結(jié)合，進而抑制PSD-95與nNOS的相互作用。實驗表明，IC87201干擾PSD-95與nNOS相互作用的IC50值為31 μmol·L-1。在NMDA誘導的熱敏性疼痛小鼠模型中，鞘內(nèi)注射劑量為1 pmol的IC87201能有效抑制熱敏性疼痛。在慢性坐骨神經(jīng)縮窄損傷（CCI）神經(jīng)病理性疼痛模型中，鞘內(nèi)注射IC87201能夠有效緩解機械性異常疼痛，而且沒有產(chǎn)生鎮(zhèn)定、運動缺陷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。另外，對IC87201的藥代動力學性質(zhì)進行了檢測，結(jié)果顯示IC87201能很好地透過血腦屏障[29]。

ZL006是另一個小分子的 PSD-95/nNOS阻斷劑，是IC87201的結(jié)構修飾物。ZL006的IC50值比IC87201低。研究顯示，ZL006能夠抑制大腦皮層神經(jīng)元中NMDAR介導的NO合成，其IC50值為82 nmol·L-1，而且全身給藥后能通過血腦屏障。ZL006能結(jié)合nNOS的β-finger，進而抑制PSD-95/ nNOS的偶聯(lián)。在腦卒中模型MCAO中已經(jīng)體現(xiàn)了良好的神經(jīng)保護作用，再灌注后1 h給與ZL006（1.5 mg·kg-1，iv）能有效改善行為學評分和腦梗面積，另外，ZL006對nNOS的催化活性和NMDAR的功能沒有抑制作用，也沒有產(chǎn)生明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用[31]。NMDAR/PSD-95/nNOS復合物阻斷劑及其特點見表1。

表1 NMDAR/PSD-95/nNOS復合物阻斷劑及其特點

3 展 望

現(xiàn)有研究證實，NMDA受體介導的中樞敏化是病理性神經(jīng)痛的主要發(fā)病機制。PSD-95是一種重要的調(diào)節(jié)蛋白，它將NMDA受體信號傳遞給細胞內(nèi)蛋白和酶，如nNOS。大量實驗表明，NMDA受體抑制劑和nNOS抑制劑能有效緩解神經(jīng)病理性疼痛，但是同時也會影響NMDA受體和nNOS的正常生理功能，伴隨著嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。研究發(fā)現(xiàn)，如果不直接抑制NMDAR或nNOS，選擇性阻斷NMDAR與PSD-95或者nNOS與PSD-95的相互作用，能獲得沒有CNS副作用的鎮(zhèn)痛藥。如 NMDAR/PSD-95阻斷劑 Tat-PSD-95 PDZ2、環(huán)狀多肽CN2097、Tat-NR2B9C和PSD-95/nNOS阻斷劑Tat-nNOS1-299、IC87201、ZL006。另外，與多肽類阻斷劑相比，小分子阻斷劑IC87201和ZL006具有更加良好的藥物代謝動力學性質(zhì)。PSD-95/nNOS阻斷劑IC87201和ZL006因其低的IC50值、良好的藥代動力學性質(zhì)和良好的安全性將成為治療病理性神經(jīng)痛的先導化合物。因此，NMDAR/PSD-95或nNOS/PSD-95選擇性阻斷劑，特別是小分子阻斷劑，將成為研究治療神經(jīng)病理性疼痛藥物的熱門方向。

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Research Progress of NMDAR/PSD-95/nNOS Complex in Neuropathic Pain

LIU Cheng-quan1,YAN Tian-hua1*,CHEN Rong2
1Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009;2Jiangsu Simovay Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nan-jing 210042

Neuropathic pain is a common chronic pain disease,with complex pathogenesis and inefficient clinical treatment.Recent studies have shown that N-methyl-D-aspartic acid receptor/postsynaptic density protein 95/neuronal nitric oxide synthase(NMDAR/PSD-95/nNOS)complex plays an important role in neuropathic pain.Studies found that it may obtain safe and effective drug for treatment of neuropathic pain with no obvious side effects,if a drug do not inhibit the NMDAR or nNOS directly but selectively disrupt the interaction of NMDAR/PSD-95 or PSD-95/nNOS,which can reduce the release of NO in neuropathic pain without affecting the NMDAR and nNOS functions.Therefore,the research progresses of NMDAR/ PSD-95/nNOS complex in neuropathic pain are summarized in this paper.

Neuropathic pain;NMDAR;PSD-95;nNOS

R971+.1

A

1673-7806（2015）02-168-04

劉成全，男，碩士生，研究方向：心腦血管及神經(jīng)藥理學E-mail:liuchengquan8@163.com

*通訊作者顏天華，男，副教授，碩士生導師，研究方向：心腦血管藥理學E-mail:13016931191@126.com

2014-12-17

2015-01-15