JAK/STAT通路與腦缺血損傷研究進(jìn)展*

何 畏，方偉蓉，李運(yùn)曼

中國(guó)藥科大學(xué)生理教研室，南京 210009

JAK/STAT通路與腦缺血損傷研究進(jìn)展*

何 畏，方偉蓉，李運(yùn)曼**

中國(guó)藥科大學(xué)生理教研室，南京 210009

腦缺血損傷是十分復(fù)雜的病理過程，伴隨著一系列的炎癥、氧化應(yīng)激等反應(yīng)。在腦缺血損傷中，細(xì)胞因子發(fā)揮了重要作用。JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腦缺血密切相關(guān)，是調(diào)節(jié)腦缺血后細(xì)胞因子反應(yīng)的關(guān)鍵通路，能夠調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄模式的變化，進(jìn)而引起細(xì)胞存活或死亡而影響腦缺血損傷。因此，了解并掌握J(rèn)AK/STAT通路與腦缺血損傷之間的關(guān)系具有重要意義，能為抗腦缺血藥物研究提供另一種思路。本文對(duì)JAK/STAT通路、JAK/ STAT通路與腦缺血損傷的關(guān)系以及與JAK/STAT通路相關(guān)的抗腦缺血藥物研究進(jìn)行綜述，為抗腦缺血藥物的研發(fā)提供一定的參考。

腦缺血；細(xì)胞因子；炎癥反應(yīng)；JAK/STAT

近年來，各方學(xué)者對(duì)Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（Janus kinase/Signal transducer and activator of transcrip-tion，JAK/STAT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行了廣泛而深刻的研究，主要集中在肝臟疾病、心臟疾病、腎臟疾病、淋巴系統(tǒng)疾病以及腫瘤等多個(gè)方面，而對(duì)腦缺血損傷的研究則相對(duì)較少。腦缺血損傷是一個(gè)極為復(fù)雜的病理狀態(tài)，包含著炎癥、氧化應(yīng)激等過程[1]。腦缺血后腦組織過度的氧化應(yīng)激產(chǎn)物以及大量的炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factorα，TNF-α）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（Inter-leukin-6，IL-6）等的釋放，是造成腦缺血后細(xì)胞損傷的重要原因[2]。研究表明，JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腦缺血密切相關(guān)，是調(diào)節(jié)腦缺血后細(xì)胞因子反應(yīng)的關(guān)鍵通路，能夠調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄模式的變化，進(jìn)而引起細(xì)胞存活或死亡而影響腦缺血的發(fā)展[3]。因此，理解并掌握該通路與腦缺血損傷之間的作用關(guān)系具有重要意義。本文從JAK/STAT通路、JAK/STAT通路與腦缺血損傷之間的作用關(guān)系以及與該通路相關(guān)的抗腦缺血藥物研究等幾個(gè)方面進(jìn)行重點(diǎn)闡述，為抗腦缺血藥物的研發(fā)提供一定的參考。

1 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

Janus激酶（Janus protein tyrosine kinase，JAKs）是胞質(zhì)內(nèi)非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前已發(fā)現(xiàn)其存在4個(gè)家族成員，即 JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2。JAK1、JAK2和TYK2主要存在于各類細(xì)胞和組織中，JAK3則主要存在于淋巴系統(tǒng)和骨髓[4]。JAK家族成員分子量均在120 kD至130 kD之間，且mRNA轉(zhuǎn)錄范圍的長(zhǎng)度約為4.4 kb至5.4 kb。JAK家族擁有7個(gè)高度保守的同源結(jié)構(gòu)域，分別為JH1、JH2、JH3、JH4、JH5、JH6和JH7。JH1、JH2是JAK激酶結(jié)構(gòu)的典型特征，其中JH1區(qū)為激酶區(qū)，具有催化功能；JH2區(qū)為偽激酶區(qū)，目前功能不詳，可能對(duì)JAK催化活性有調(diào)節(jié)功能[5]。

STATs（Signal transducer and activator of transcriptions，STATs）是一類具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子作用的DNA結(jié)合蛋白，在細(xì)胞液中呈潛伏狀態(tài)，目前已知的至少有 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6等 7個(gè)成員，分子量均在84 kD至113 kD之間，由700多個(gè)氨基酸殘基組成，其中包括活化必需酪氨酸殘基。STATs擁有N末端的寡聚化結(jié)構(gòu)域 （Oligomerization domain），C末端的反式激活結(jié)構(gòu)域，一個(gè)SH2域 （Src homology 2 domain），一個(gè)SH3域（Src homology 3 domain）以及中間的DNA結(jié)合區(qū)。研究表明，SH2域的相互作用和第700位氨基酸殘基的磷酸化是STAT蛋白形成二聚體所不可或缺的[6]。

1.2 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活及調(diào)控

JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活與細(xì)胞因子 （TNF-α、IL-1、IL-6等）和生長(zhǎng)因子（ECF、PDGF、CSF等）密切相關(guān)[7]。配體（如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子）與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合，形成二聚體或三聚體，并在胞漿內(nèi)形成具有高親和性的JAKs結(jié)合位點(diǎn)；JAKs與相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，發(fā)生自身或者與受體交叉酪氨酸磷酸化而激活JAKs[8]。活化后的JAKs與底物STATs蛋白結(jié)合并使其活化；活化后STATs蛋白相互形成同源或異源二聚體并移向細(xì)胞核內(nèi)，與目的基因的啟動(dòng)子結(jié)合，從而直接激活目的基因表達(dá)，完成細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)過程[8]。

JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與其他信號(hào)通路相似，其自身也存在著一定的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，使JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的整個(gè)傳導(dǎo)過程通過適當(dāng)?shù)姆答佌{(diào)節(jié)而達(dá)到最佳的平衡狀態(tài)，最終使細(xì)胞對(duì)其相關(guān)細(xì)胞因子的反應(yīng)處于一種較為精確的調(diào)控狀態(tài)下。細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑（Suppressors of cytokine signaling，SOCS）和STAT活化蛋白抑制劑 （Protein inhibitor of activated STAT，PIAS）是JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中常見的負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)。研究表明，局部細(xì)胞因子環(huán)境引起STAT不同程度的活化，而且某些磷酸酶和負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)，如SOCS和PIAS的活化在STAT活性中發(fā)揮重要的作用；STAT信號(hào)作用是非常短暫的，因?yàn)樗募せ顚⒄T導(dǎo)SOCS蛋白表達(dá)和調(diào)控STAT磷酸化[9]。PIAS作為核轉(zhuǎn)錄輔阻遏物，能夠通過SUMO-1連接酶（Small ubiquitin-related modifier-1，SUMO-1）和抑制STAT功能調(diào)節(jié)一些轉(zhuǎn)錄因子[9]。JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖見圖1。

圖1 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖

2 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腦缺血關(guān)系研究

2.1 JAKs和STATs在大腦內(nèi)的表達(dá)情況

研究發(fā)現(xiàn)，在大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)，JAK1蛋白的表達(dá)處于一個(gè)較低的水平；JAK2蛋白表達(dá)則主要分布在成年大鼠大腦神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)以及少數(shù)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)；JAK3蛋白則在大腦中樞神經(jīng)組織呈現(xiàn)極低的表達(dá)水平；而非受體酪氨酸激酶2（Non-receptor tyrosine-protein kinase，TYK2）在全腦中尚未檢測(cè)出蛋白表達(dá)[10-11]。此外，STAT家族的各成員在大腦內(nèi)的表達(dá)也存在較大的差異。STAT3蛋白廣泛分布于整個(gè)大腦神經(jīng)系統(tǒng)；STAT6在發(fā)育的小腦、海馬、紋狀體等處也均有高水平的表達(dá)；STAT1和STAT5在幼鼠大腦以及成年鼠腦內(nèi)均有表達(dá)，但其表達(dá)方式較為復(fù)雜；STAT4在大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)情況目前尚不清楚[10-11]。

2.2 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腦缺血關(guān)系研究

JAKs通常與胞內(nèi)細(xì)胞因子膜受體結(jié)合并磷酸化而激活，活化后的JAKs催化STAT家族成員磷酸化使其形成同源或異源二聚體，轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，與特定DNA序列結(jié)合而促使選擇性轉(zhuǎn)錄激活[12]。生理狀態(tài)下，JAKs和STATs在大鼠腦中正常表達(dá)，而腦缺血狀態(tài)下其表達(dá)量則顯著增加[13]，尤其是在大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[14]，該結(jié)果表明JAK/ STAT通路在腦缺血炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。腦缺血狀態(tài)下，活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中STAT3[15]和STAT1[16]表達(dá)量急劇上升，并隨著反應(yīng)的增強(qiáng)，表達(dá)量達(dá)到相當(dāng)高的水平（腦缺血后4天）。然而，細(xì)胞因子表達(dá)的增加在腦缺血發(fā)生后很早的階段就能被檢測(cè)出，表明基部JAK/STAT在細(xì)胞因子表達(dá)很久以前就已經(jīng)被激活。同樣，活化的STAT3在腦缺血神經(jīng)元細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，但它的作用仍然存在爭(zhēng)議。有些研究顯示，腦缺血后STAT3的增加將促進(jìn)細(xì)胞增殖而改善腦缺血損傷[13]；有些研究則表明，STAT3的增加將加速細(xì)胞死亡而加重腦缺血損傷[17]。對(duì)于STAT1在大腦的表達(dá)，有研究表明，在腦缺血梗死核心區(qū)及周圍，STAT1磷酸化顯著增加，且STAT1基因敲除的小鼠能更好地抵抗腦缺血損傷[18]。綜上所述，STAT蛋白在腦缺血后將被激活，且JAK/STAT通路與細(xì)胞增殖和死亡相關(guān)，但是，最初活化JAK/STAT的因素還未完全清楚。

通過大腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞元代培養(yǎng)研究，各種刺激物對(duì)STATs的影響發(fā)現(xiàn)，抗炎因子如白介素-10（Interleukin-10，IL-10）能誘導(dǎo)STAT3活化，但對(duì)STAT1不影響；促炎因子如干擾素-γ（Interferon-γ，INF-γ）誘導(dǎo) STAT1活化，但對(duì)STAT3不影響；IL-6則可同時(shí)誘導(dǎo)STAT1和STAT3活化[19]。使用JAK2抑制劑（JAK2 inhibitor tyrphostin，AG490）發(fā)現(xiàn)，在IL-6和INF-γ刺激后，JAK2將誘導(dǎo)STATs活化，但使用IL-10刺激后并未出現(xiàn)同樣的結(jié)果[19]。除了某些細(xì)胞因子直接激活JAK/STAT外，一些促炎物如脂多糖（Lipopolysaccha-ride，LPS）也能誘導(dǎo)STAT1活化[20]。但是，在這種情況下，通常表現(xiàn)為被內(nèi)源蛋白合成介導(dǎo)的延遲效應(yīng)，因?yàn)樗梢员画h(huán)己酰亞胺阻斷，或被核因子-κB（Nuclear factor-kappaB，NF-κB）抑制劑終止，這也再次體現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)不同信號(hào)通路之間存在相互作用。

腦缺血亦伴隨著氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，而氧化應(yīng)激將加重腦缺血損傷[21]。模擬腦缺血后氧化應(yīng)激發(fā)現(xiàn)，STATs也能被氧化應(yīng)激激活。在大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中，使用過氧化氫（Hydrogen peroxide，H2O2）干預(yù)可增加STAT1和STAT3的磷酸化，且JAK2均參與了兩者磷酸化調(diào)節(jié)[19]；活化的STATs轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)并激活DNA的γ活性位點(diǎn) （Gamma-activated site，GAS），且該效應(yīng)可被JAK2抑制劑抑制。更為重要的是，抑制劑抑制了H2O2誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞的死亡，該現(xiàn)象表明JAK2通路參與了此過程[19]。JAK2抑制劑能夠抑制STAT1磷酸化并阻止其核轉(zhuǎn)入；JAK2抑制劑也能減少STAT3磷酸化，但對(duì)其核移位無明顯影響。該現(xiàn)象表明，JAK2抑制劑的抑制作用是與H2O2誘導(dǎo)的STAT1活化有關(guān)[22]。初步的研究結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞中STAT1的激活將不利于細(xì)胞存活，且基于STAT1缺失小鼠的星形膠質(zhì)對(duì)H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡比野生型細(xì)胞具有更強(qiáng)的抵御能力，這一點(diǎn)進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。以上結(jié)果均表明，JAK2/STAT1的激活將誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而 JAK2/STAT3的激活則可能促進(jìn)細(xì)胞的存活[18]。因此，STAT1與STAT3可能具有相反的作用，兩者之間的特定平衡誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的選擇。除了STAT1與STAT3外，STAT家族的其他成員也在大腦中廣泛表達(dá)，并在細(xì)胞因子信號(hào)通路中扮演不同的角色[14]，但它們是否與腦缺血損傷有關(guān)還有待進(jìn)一步研究。也有研究指出，JAK/STAT信號(hào)通路與磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3 kinase/Protein ki-nase B，PI3K/AKT）信號(hào)通路有著密切的關(guān)系，使用AG490后，AG490將通過抑制JAK/STAT信號(hào)通路，增加腦缺血/再灌（Ischemia/reperfusion，I/R）后腦中P-AKT的分泌，從而起到腦保護(hù)作用[23]。以上結(jié)果表明，JAK/STAT信號(hào)通路與腦缺血后氧化應(yīng)激過程有著密切的關(guān)系，可考慮通過調(diào)節(jié)JAK/ STAT信號(hào)通路的激活來減輕或者輔助減輕腦缺血后氧化應(yīng)激造成的損傷。

JAK/STAT信號(hào)通路也與免疫反應(yīng)有關(guān)，參與輔助性T細(xì)胞1（Help T cell，Th1）和輔助性T細(xì)胞2（Help T cell，Th2）的產(chǎn)生。白介素-12（Interleukin-12，IL-12）能夠激活JAK/STAT一種類型并誘導(dǎo)Th1特定蛋白的表達(dá)；IL-4則激活JAK/STAT另一種類型并誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生；這些通路相互作用，并通過反饋?zhàn)饔玫日{(diào)節(jié)各自的轉(zhuǎn)錄水平[24]。但是，腦缺血易感染或免疫低下患者涉及JAK/STAT通路的情況仍不十分清楚，須進(jìn)一步深入研究。

2.3 JAK/STAT反饋調(diào)節(jié)在腦缺血損傷中的調(diào)節(jié)作用

局部細(xì)胞因子環(huán)境引起STAT不同程度的活化，而且某些磷酸酶和負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)，如SOCS、PIAS等的活化在STAT活性中發(fā)揮重要的作用。STAT信號(hào)作用是非常短暫的，因?yàn)樗募せ顚⒄T導(dǎo)SOCS蛋白表達(dá)和調(diào)控STAT磷酸化[9]。在腦缺血狀態(tài)下，使用蛋白合成抑制劑可以抑制SOCS的合成，從而導(dǎo)致STATs持續(xù)激活。在小鼠短暫性腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)，SOCS3的mRNA表達(dá)明顯增加；而SOCS3基因敲除條件下，腦梗死面積增加；這表明SOCS3的增加是有利于抗腦缺血損傷的因素[25]。與上述觀點(diǎn)一致，SCOS3被報(bào)道具有抑制炎癥反應(yīng)和抗凋亡作用，然而，SCOS3過量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致成神經(jīng)干細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡[26]。這些研究表明，STAT激活的負(fù)性調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞存活是必要的，調(diào)控好STAT的激活能有效避免不利作用的發(fā)生，其中包括炎癥反應(yīng)。SOCS3也與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，其主要在Th2細(xì)胞表達(dá)，并通過介導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)通路發(fā)揮作用[24]。PIAS作為核轉(zhuǎn)錄輔阻遏物，能夠通過SUMO-1連接酶和抑制STAT功能調(diào)節(jié)一些轉(zhuǎn)錄因子[9]。STAT活性調(diào)節(jié)分子機(jī)制非常復(fù)雜，也未被完全闡述清楚，但毫無疑問，SOCS、PIAS對(duì)于腦缺血后炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)是非常重要的。

3 與JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)的藥物研究

地奧司明是一種微粒化純化的黃酮類化合物，具有抗炎抗凋亡作用。劉曉霞等[27]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠預(yù)防給予地奧司明治療6天后建立腦缺血再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)JAK2/STAT3信號(hào)通路被激活，pJAK2和pSTAT3的表達(dá)顯著提高，并顯著上調(diào)Bcl-2的含量，下調(diào)Bax的表達(dá)，從而減小腦梗死體積，減輕腦水腫，對(duì)抗局灶性腦缺血再灌注損傷而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。SMND-309，一種新型丹酚酸B的衍生物，Zhu HB等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血再灌注9小時(shí)后給予SMND-309治療能夠激活JAK2/STAT3和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor/vascular en-dothelial growth factor receptor 2，VEGF/Flk-1）信號(hào)通路，增加促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、促紅細(xì)胞生成素受體（erythropoietin receptor，EPOR）的表達(dá)，從而發(fā)揮抗腦缺血損傷的作用。原花青素是一種有著特殊分子結(jié)構(gòu)的生物類黃酮，是目前國(guó)際上公認(rèn)的清除人體內(nèi)自由基最有效的天然抗氧化劑。Song CG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病大鼠連續(xù)灌胃給予原花青素7天后建立腦缺血再灌注模型，能夠降低STAT1蛋白的表達(dá)，影響Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制細(xì)胞凋亡，減輕神經(jīng)功能缺損，達(dá)到對(duì)2型糖尿病合并腦缺血損傷的保護(hù)作用。靈仙新苷提取于中藥材威靈仙根部，具有明顯的抗炎和抗氧化作用[29]。本實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，大鼠連續(xù)給予靈仙新苷治療后，能夠顯著降低TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)pJAK2和pSTAT3的表達(dá)而發(fā)揮抗腦缺血損傷的作用。也有研究表明，依達(dá)拉奉、蚓激酶、法舒地爾等藥物能通過調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路而發(fā)揮抗腦缺血作用[30-33]。見表1。

表1 與JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)的部分已上市藥物列表

4 結(jié) 論

JAK/STAT通路與腦缺血損傷有著緊密的聯(lián)系，影響著腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和分化等過程。在腦缺血中，STAT1活化降低細(xì)胞活性，STAT3活化則增加細(xì)胞存活，然而，從有關(guān)SOCS的研究結(jié)果表明，細(xì)胞因子受體活性必須受嚴(yán)格調(diào)控。但是，JAK/STAT通路與腦缺血之間具體作用機(jī)制目前仍不是十分清楚，有待進(jìn)一步深入研究。我們相信，隨著對(duì)JAK/STAT通路具體過程及調(diào)控機(jī)制研究的不斷深入和揭示，將對(duì)腦缺血的診斷、治療、預(yù)防產(chǎn)生重要指導(dǎo)作用。

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Role of JAK/STAT Pathway in Cerebral Ischemia Injury*

HE Wei,FANG Wei-rong,LI Yun-man**
Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China

Ischemic cerebral injury is a complex pathological process,which causes neuronal necrosis and generates in-flammations.Cytokines are major mediators of the inflammatory response after cerebral ischemia.JAK (Janus kinase)/STAT (signal transducer and activator of transcription)pathway plays a critical role in the intracellular responses to cytokines in is-chemic brain,which induces alterations in the pattern of gene transcription that are associated either with cell death or sur-vival.Therefore,it may provide another way to study the drugs of anticerebral ischemia with JAK/STAT as the therapeutic target.This review introduces and summarizes the critical role of JAK/STAT pathway in cerebral ischemia injury,which may provide reference for the drug of anticerebral ischemia in the future.

Cerebral ischemia;Cytokine;Inflammation;JAK/STAT

R743.31

A

1673-7806（2015）02-164-04

多靶點(diǎn)抗腦缺血新藥MA的研究與開發(fā)（化Ⅰ類），國(guó)家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”（候選藥物）（No.2009ZX09103-093）

何畏，男，碩士生 E-mail:heweizhi106@163.com

**通訊作者李運(yùn)曼，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：心腦血管藥理E-mail:yucaoren@sina.com

2014-11-06

2014-12-01