鹽酸氯卡色林的合成

韓 航，王超群，紀安成，張愛華南京工業大學藥學院，南京 0009；江蘇省藥物研究所有限公司，南京 0009

鹽酸氯卡色林的合成

韓 航1，王超群1，紀安成2*，張愛華2
1南京工業大學藥學院，南京 210009；2江蘇省藥物研究所有限公司，南京 210009

以1-（2-溴乙基）-4-氯苯為原料，與1-氨基-2-丙醇反應，以氯化亞砜氯化取代，傅克烷基化成環，酒石酸拆分，最終成鹽制得鹽酸氯卡色林，總收率14.2%。

鹽酸氯卡色林；合成；減肥藥

鹽酸氯卡色林（locaserin hydrochloride），化學名（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜艸卓鹽酸鹽，是由美國Arena公司開發的一種新型治療肥胖的藥物，該藥于2012年6月27日獲美國FDA批準上市，是13年來FDA批準的首個減肥藥物。

文獻[1-5]報道了4條用于合成鹽酸氯卡色林的合成路線：（1）以對氯苯乙醇為原料，經溴化、縮合、氯化后再傅克烷基化反應成環，拆分，最后成鹽；（2）以對氯苯乙胺為原料經酰化、還原后再傅克烷基化反應成環，拆分，最后成鹽；（3）以對氯苯乙酸酯為原料，經氨解、還原后再傅克烷基化反應成環，拆分，最后成鹽；（4）以對氯苯乙酸為原料，經縮合、還原、氯化后再傅克烷基化反應成環，拆分，最后成鹽。

本文參考文獻 [1]，并對其合成工藝做出了改進，路線見圖1：以1-（2-溴乙基）-4-氯苯為原料，與1-氨基-2-丙醇進行縮合后氯化、分子內傅克烷基化成環，經酒石酸拆分得到氯卡色林酒石酸鹽，最后與濃鹽酸作用成鹽制得鹽酸氯卡色林，總收率為14.2%。

1 儀器與試藥

MP-S3熔點儀（日本柳本株式會社，溫度計未校正）；JEOL JNM-ECP 300型核磁共振波譜儀（內標：TMS；室溫）；Agilent 1100LC-MS型液質儀。

1-（2-溴乙基）-4-氯苯 （上海劉氏醫藥科技有限公司）；1-氨基-2-丙醇 （上海博湖生物科技有限公司）；其余試劑均為市售國產分析純。

圖1 鹽酸氯卡色林的合成路線

2 合成方法

2.1 1-[2-（4-氯-苯基）-乙基氨基]-2-丙醇（2）

三口瓶中加入1-氨基-2-丙醇（37.55 g），55～60℃攪拌滴加化合物1（21.95 g），滴畢，于55～60℃攪拌反應，TLC監控，反應3 h后冷卻至室溫，依次加入40 mL水和40 mL甲苯，攪拌30 min后分液，水層用甲苯萃取20 mL×2，合并甲苯層濃縮至干，得淡黃色固體17.14 g，mp 67～68℃，收率80.2%（文獻[1]產率74.9%）。

2.2 氯化[2-（4-氯-苯基）-乙基]-（2-氯-丙基）銨（3）

三口瓶中加入化合物2（17.09 g）、100 mL甲苯以及2 mL的N，N-二甲基乙酰胺，50～55℃攪拌滴加氯化亞砜（8.1 mL）。滴畢保溫反應，TLC監控。反應5 h后冷卻至室溫。抽濾，4 mL甲苯淋洗，60℃鼓風干燥12 h，得白色固體16.00 g，mp 85～88℃，收率74.5%（文獻[1]產率70.7%）。

2.3 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜艸卓（4）

氮氣保護下，三口反應瓶中加入化合物3（15.50 g）、三氯化鋁（10.88 g），攪拌并升溫至100℃反應，TLC監控。反應12 h后冷卻至50℃，緩慢滴加50 mL水，再加入50 mL環己烷，30%氫氧化鈉水溶液調節pH至13。分液，水相用20 mL環己烷萃取。合并水洗50 mL×2，濃縮至干，得黃色油狀物10.26 g。所得油狀物溶于38 mL的乙醇中，降溫至0～5℃，滴加濃鹽酸8.9 mL。滴完后于室溫（20～25℃）下攪拌2 h，抽濾，得白黃色固體8.94 g。

將所得固體加入25 mL乙酸乙酯和25 mL水的混合液中，攪拌下再加入8.94 g碳酸鉀。攪拌1 h后分液，水洗，干燥，抽濾后濃縮至干，得淡黃色油狀物9.27g，收率82.1%。

2.4（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜半酒石酸鹽（5）

三口瓶中加入化合物4（9.27g）、30 mL丙酮，50℃攪拌滴加L-（+）-酒石酸（1.78 g）/2 mL水溶液。滴畢，加入少量晶種，于48～52℃攪拌3 h，自然降溫至室溫，反應液緩慢冷卻至0℃，攪拌析晶3 h。抽濾，2 mL丙酮淋洗，60℃鼓風干燥得4.55 g白色固體。將所得固體加入30 mL丙酮和4 mL水中，攪拌升溫至回流。待固體完全溶解后，將反應液自然冷卻至室溫后再緩慢冷卻至0℃，攪拌析晶3 h。抽濾，2 mL丙酮淋洗，60℃鼓風干燥得5.08 g白色固體，mp 78～80℃，收率31.0%（文獻[1]產率27.1%）。

2.5（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜艸卓鹽酸鹽（6）

三口反應瓶中加入化合物5（5.00 g）、碳酸鉀2.68 g、乙酸乙酯15 mL和水15 mL，攪拌1 h。分液，有機相水洗，濃縮至干，得無色油狀物3.41 g。溶于30 mL乙醇中，冷卻至0～5℃，滴加1.1 mL濃鹽酸。滴完后升至室溫，保溫攪拌5 h，減壓蒸干，加入6 mL乙醇，減壓共沸除水，得白色固體。50℃下鼓風干燥12 h，得鹽酸羅卡色林3.13 g，收率93.3%（文獻[1]產率89.9%）。ESI-MS（m/z）：196.07[M+H]+；1HNMR（300 MHz，CDCl3）δH=9.97（br，2H），δH=7.26-7.07（m，3H），δH=3.62-3.57（m，2H），δH=3.47-3.42（2H，t，J=7.5 Hz），δH=3.05-3.00（m，2H），δH=2.91-2.84（m，1H），δH=1.50-1.47（3H，d，J=9 Hz）。

3 討 論

本文參考文獻[1]合成路線，在其基礎上進行了多方面的改進：

①在縮合反應中，降低了反應溫度，減少了高溫所帶來的副產物，進而提高了產率。

②在環合反應中，也降低了反應溫度，同時也縮短了反應時間，為此減少副產物，提高了產率。另外在這一步增加了酸堿處理，可以得到純度較高的產品；而原文獻中所得產品純度較低，不利于下一步反應。

③在成鹽反應中，使用乙醇進行共沸除水，這解決了原文獻中這一步產物帶水純度不高的缺點。

[1] Ulrich W,Frank P,Christoph S，et al.Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto:US,20090143576[P].2009-06-04.

[2] Brian M,Jeffrey M,James H,et al.Discovery and structure-activity of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methy-1H-3-benzazepine(lorcaserin),aselective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obestity[J].J Med Chem,2008,52(2):305-13.

[3] Aytes S,Sengupta D,Smith B,et al.Process for preparing 3-benzazepines:WO,2005019179[P].2005-03-03.

[4] 汪 迅，李勇剛，呂興紅，等.氯卡色林鹽酸鹽的制備方法：中國，103333111[P].2013-10-02.

[5] Gharbaoui T,Tandel SK,Carlos M,et al.Process for preparing (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates thereof:WO, 2008070111[P].2008-06-12.

Synthesis of Lorcaserin Hydrochloride

HAN Hang1,WANG Chao-qun1,JI An-cheng2*,ZHANG Ai-hua2
1School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing Tech University,Nanjing 210009,China;2Jiangsu Provincial Institute of MaterlaMedica Co.,Ltd.,Nanjing 210009,China

In this paper,1-(2-bromo ethyl)-4-chlorobenzene was used as the start material to react with 1-amino-2-propanol.After Substitution,Friedel-Crafts alkylation and isomer resolution by means of tartaric acid,lorcaserin hydrochloride was prepared with the total yield of 14.2%.

Lorcaserin hydrochloride;Synthesis;Diet pills

R914.5

A

1673-7806（2015）01-045-02

韓航，男，碩士生，研究方向：新藥的設計與合成E-mail:hanhang_is_me@163.com

*通訊作者紀安成，男，研究方向：抗腫瘤藥物的設計與合成E-mail:jac_1982@163.com

2014-09-22

2014-09-25