急性酒精中毒藥物治療新進展

高萬露，汪小海

南京醫科大學鼓樓臨床醫學院麻醉科,南京 210008

急性酒精中毒藥物治療新進展

高萬露，汪小海*

南京醫科大學鼓樓臨床醫學院麻醉科,南京 210008

急性酒精中毒是臨床上常見的疾病，嚴重中毒的患者若不及時處理，可危及患者生命。急性酒精中毒的治療一直受到臨床的關注。近年來，關于中藥應用于酒精中毒的治療研究越來越多，并且一些學者根據酒精作用于中樞神經系統不同傳導通路的作用機制，使用相關受體阻滯劑或增強劑治療酒精中毒。本文對急性酒精中毒的藥物治療的相關研究作一綜述。

酒精；中毒；藥物治療

急性酒精中毒俗稱醉酒，是由于短時間內攝入過量的酒精（乙醇）或酒類飲料，引起的中樞神經系統由興奮轉為抑制的狀態，又稱急性乙醇中毒。飲酒后體內的乙醇濃度與酒精的攝入、吸收及代謝有關。體內除了少量未被代謝的乙醇經呼吸道揮發或尿液排出體外，大部分乙醇在肝臟進行代謝，乙醇在肝細胞液中的乙醇脫氫酶作用下氧化為乙醛，乙醛被線粒體中的乙醛脫氫酶氧化為乙酸，乙酸不穩定，分解為水和二氧化碳。乙醛具有肝細胞毒性，可與蛋白質及DNA等結合形成化合物引起脂質過氧化、線粒體損傷及谷胱甘肽缺乏[1]。肝臟組織的乙醛脫氫酶活性較高，其代謝過程中產生的乙醛極少進入腦組織，但是腦內存在氧化乙醇的酶系統，腦組織中產生的乙醛可以干擾神經遞質傳遞系統，導致機體行為的改變[2]。若一次過量飲酒，體內氧化代謝不足，過量的乙醇可以透過血腦屏障，在腦組織中濃度增加，干擾神經遞質和受體的功能，抑制大腦皮質，使皮質下中樞的興奮失去控制，出現醉酒狀態。研究表明，乙醇通過直接作用于細胞膜上的受體和離子通道而影響中樞神經系統的功能[3]。關于急性酒精中毒的治療一直受到臨床的關注，對于嚴重中毒的患者一般采取的急救措施，如消化道內酒精的促排、藥物治療、血液凈化療法以及對癥支持治療等。納洛酮、納曲酮等阿片類受體拮抗劑是較早用于酒精中毒治療的藥物，也是目前臨床上最常使用的治療藥物。近年來，其他種類用于治療急性酒精中毒的藥物越來越多，本文將其相關治療藥物作一綜述。

1 西 藥

1.1 美他多辛

美他多辛（吡哆醇L-2吡咯烷酮-5羥酸鹽）包含吡哆醇和吡咯烷酮羥化物，其分子式為C8H11NO3·C5H7NO3。一個關于美他多辛的多中心、隨機雙盲空白對照試驗，58位急性酒精中毒患者納入該研究中，與對照組比較，美他多辛顯著降低乙醇的半衰期（6.70±1.84 h vs 5.41±1.99 h，P＜0.05），研究認為，其臨床癥狀的改善與乙醇的快速消除有關[4]。

Diaz Martinez等[5]比較了52位急性酒精中毒患者的基礎治療 （5%葡萄糖溶液500 mL＋1.7‰碳酸氫鈉溶液250 mL靜滴）與300 mg美他多辛＋基礎治療的效果，2 h以后美他多辛治療組乙醇血藥濃度較對照組顯著下降（-105.4±61.5 mg· dl-1vs-60.1±38.6 mg·dl-1），美他多辛改善了酒精中毒的癥狀，加速乙醇清除且無副作用。Calabrese等[6]認為，美他多辛通過保護細胞氧化還原狀態，抑制酒精中毒所致自由基的產生及谷胱甘肽的缺乏。

1.2 丙酮酸乙酯（分子式C5H8O3）

丙酮酸在體內是多種代謝的中間產物，亦是糖酵解的終產物、三羧酸循環的底物。文獻指出，丙酮酸可能是內源性抗氧化劑，參與細胞內自由基的清除，動物實驗研究了其減輕器官損害和功能障礙的作用[7]。將丙酮酸乙酯溶液與乳酸林格氏液用于急性酒精中毒小鼠的治療，與乳酸林格氏液相比，丙酮酸乙酯溶液組血ALT濃度降低，肝脂質過氧化水平降低，并降低核轉錄因子-κB的活性及腫瘤壞死因子-αRNA的表達，表明丙酮酸乙酯溶液可以降低急性酒精中毒所致肝臟炎癥反應及肝細胞損傷[8]。

1.3 古拉定（還原型谷胱甘肽）

還原型谷胱甘肽是人類細胞質中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（-SH），巰基與體內的自由基結合，從而加速自由基的排泄。大量飲酒后，乙醇在體內代謝產生大量自由基，組織中還原型谷胱甘肽顯著減少，氧化型谷胱甘肽增加。

郭長吉等[9]在臨床上對40例急性酒精中毒患者分別采用古拉定和納洛酮注射液治療，結果顯示2 h后古拉定治療組乙醇血藥濃度下降較納洛酮組明顯加快，古拉定治療組患者神志及四肢運動恢復正常的時間較納洛酮組短，古拉定治療未發現明顯的副作用。另外一項臨床研究將谷胱甘肽治療與促乙醇氧化療法（5%葡萄糖注射液250mL＋胰島素20u靜滴配合VitC、VitB6靜注）用于急性酒精中毒治療并進行比較，谷胱甘肽治療組患者蘇醒時間明顯短于促乙醇氧化療法[10]。可見，谷胱甘肽注射液有望成為治療急性酒精中毒的有效藥物。

1.4 甲氧芬酯

甲氧芬酯主要作用于大腦皮質，促進腦細胞氧化還原，調節神經細胞代謝，增加腦細胞對糖類的利用，對中樞神經系統具有興奮作用，其分子式為C22H23NO4。一項納入105例急性酒精中毒患者的研究，比較了甲氧芬酯與納洛酮的治療效果，結果兩組治療效果相當[11]。但是甲氧芬酯過量中毒可表現為焦慮不安、活動增多、共濟失調、驚厥、心悸等，在臨床應用時應注意與酒精中毒癥狀區分，密切觀察及時處理。

1.5 阿立新A（食欲素）

對于正常哺乳動物，下丘腦神經肽食欲素對維持和促進機體覺醒有重要作用。有研究在大鼠動物模型中將阿立新A用于急性酒精中毒所致昏迷的催醒，發現阿立新A可以減少急性酒精中毒昏迷大鼠翻正反射消失的時間，且其腦電圖上δ波減少[12]。阿立新A通過激活前額葉皮層神經元活動，主要作用在組織胺能系統、去甲腎上腺素能系統及5-羥色胺能系統，發揮覺醒作用。但是該實驗中通過腦室內注射給藥，其給藥方式特殊，臨床擴展應用困難。

1.6 AMPA受體增強劑

最近，有體外研究認為，乙醇可以調節AMPA受體（α-氨基-3羥基-5甲基-4-異惡唑丙酸受體）介導的谷氨酸能神經傳遞系統。Jones等[13]實驗指出，通過給予AMPA受體增強劑LY404187和LY451395可以增強受體介導的神經傳遞，從而逆轉急性酒精中毒所致中樞神經系統的抑制效應，可以改善乙醇所致機體運動失調，有望成為治療急性酒精中毒的方案之一。

2 中藥單體

2.1 二氫楊梅素

二氫楊梅素 （Dihydromyricetin，DHM）的分子式為C15H12O8，其屬于葡萄科蛇葡萄屬的一種野生木質藤本植物，主要活性成分為黃酮類化合物，此類化合物具有清除自由基、抗氧化、抗血栓等作用。Shen等[14]建立動物模型將DHM（分別使用0.3、0.5、1、10 mg·kg-1）用于治療急性酒精中毒的研究，與對照組比較，DHM可以減少大鼠醉酒后翻正反射消失持續的時間，且隨著劑量的增加，翻正反射消失持續時間越短。然而，與對照組相比，1 mg·kg-1及以下劑量的DHM對乙醇血藥濃度變化無影響，10 mg·kg-1時乙醇血藥濃度下降。另外，使用GABAA-BZ位點拮抗劑氟馬西尼進一步研究了其可能的作用機制，氟馬西尼與DHM對乙醇所致翻正反射消失有競爭性作用，表明DHM作用于GABAA-BZ位點是其治療酒精中毒的作用機制。DHM在酒精中毒前30 min或中毒后30 min使用均有效。以往的研究表明，乙醇影響中樞神經系統中抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）和興奮性神經遞質谷氨酸之間的平衡[15]，酒精的急性攝入可以增強GABAA受體介導的中樞神經系統抑制作用[16]，證實酒精中毒與GABAA受體相關。

2.2 姜黃素

姜黃素是主要的黃色素，從姜黃的根莖提取出來。可以與金屬離子結合成螯合物，Zn（Ⅱ）-姜黃素即為鋅與姜黃素結合而成。在一項大鼠急性酒精中毒模型的研究中指出，Zn（Ⅱ）-姜黃素可以抑制酒精所致的全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數、紅細胞剛性指數及血細胞比容增加。Zn（Ⅱ）-姜黃素劑量依賴性的抑制酒精所致血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量升高、谷胱甘肽水平下降及SOD活性的降低[17]。氧化應激是乙醇引起組織損傷的重要機制，減少自由基產生、增強機體抗氧化功能是減少乙醇對器官損傷的重要方法。MDA是測量機體氧化應激水平的常用生化標志，而SOD是機體清除體內自由基的重要酶之一。該研究通過檢測MDA的含量及SOD的活性證實，Zn（Ⅱ）-姜黃素通過抗氧化機制降低酒精所致肝臟損傷，并認為是鋅和姜黃素協同作用的結果。姜黃素單獨使用亦具有改善急性酒精中毒小鼠的抗氧化活性，減輕肝臟損傷的作用[18]。

2.3 葛根素

葛根素是葛根的重要成分之一。葛根素的分子式是C21H20O9。Cui等[19]使用2%注射用葛根素，研究其對酒精中毒大鼠的保護作用。與對照組相比，葛根素（200 mg·kg-1）干預組大鼠心肌組織SOD含量增多，MDA、AST（谷草轉氨酶）和CPK（肌酸磷酸激酶）含量減少，Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性增高；葛根素（100 mg·kg-1）干預組除了Na+-K+-ATP酶活性與對照組相比未增高，其他改變與200 mg·kg-1葛根素干預組相似。葛根素干預組大鼠心肌纖維排列較規則，滲血減輕，閏盤結構較清晰。另外，葛根素增強SOD對自由基的清除能力，抑制脂質過氧化對酒精中毒所致的氧自由基對心肌的損傷，對心肌細胞有保護作用。Zhao等[20]實驗亦證實葛根素具有抑制急性酒精中毒所致氧化應激的作用。

3 中藥復方

3.1 醒腦靜

醒腦靜注射液主要成分是麝香、冰片、郁金、梔子等中藥，具有清熱、解毒、涼血、活血、開竅醒腦的作用。其中主要成分麝香具有氣味芳香，善于走竄，有很好地開竅通閉的性能。冰片亦有辛香走竄、疏通諸竅的功能，可以協同麝香發揮興奮中樞神經系統的功效。Bai等[21]使用兔建立急性酒精中毒模型并在急診室內對急性酒精中毒患者使用醒腦靜治療，檢測其β-EP（β-內啡肽）、自由基及超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）。醒腦靜在急性酒精中毒動物模型中及對醉酒患者均具有促進蘇醒的作用，并認為醒腦靜因其抗氧化作用可以用于急性酒精中毒患者的治療。

3.2 葛花提取物

葛花提取物中黃酮含量約為17.5%，5種主要的異黃酮為尼泊爾鳶尾異黃酮、金雀異黃酮、4，7-二羥基異黃酮、葛花苷及葛根素。Chen等[22]將葛花提取物灌胃預處理，再建立急性酒精中毒模型，與對照組相比，葛花提取物預處理組，可以延長小鼠酒精耐受時間、縮短酒精中毒時間，通過提高肝臟乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的活性，降低乙醇血藥濃度、血清ALT（谷丙轉氨酶）、AST水平，提高肝臟谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化氫酶的活性，并且增強腦組織中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，改善小鼠記憶損傷。Takano等[23]對葛花提取物的毒性進行研究，結果生物化學、血液學、解剖學及組織病理學研究未見毒理學改變。

3.3 復方麝香注射液

復方麝香注射液是由人工麝香、郁金、廣藿香、石菖蒲、冰片、薄荷腦等經科學配方精制而成，具有豁痰開竅、醒腦安神的作用，用于痰熱內閉所致的中風昏迷。近年來，國內不斷有學者將其用于急性酒精中毒的治療，胡正波等[24]對相關文獻進行系統評價得出，西醫常規治療+復方麝香注射液治療效果優于單獨采用西醫常規治療；在常規治療相同的情況下，復方麝香注射液與納洛酮療效相似。但是，復方麝香注射液有效治療急性酒精中毒的作用仍然有待高質量、大樣本、隨機對照實驗予以證實。

4 小 結

綜上所述，基于急性酒精中毒對機體的影響，不同治療藥物其作用機制顯著不同，因大量攝入酒精后引起機體的氧化應激，大部分藥物通過其抗氧化機制，促進自由基的清除，保護細胞的氧化還原狀態，從而發揮拮抗酒精中毒的作用，亦有藥物作用于中樞神經系統內的神經遞質傳遞系統，阻斷了過量乙醇對中樞神經系統的抑制作用。其中部分研究只證實了藥物對實驗動物酒精中毒的有效性，其臨床應用的可行性還須進一步的研究。

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Drug Therapy of Alcohol Induced Acute Intoxication:Review of the Literature

GAO Wan-lu,WANG Xiao-hai*
Department of Anesthesiology,Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210008,China

Acute alcohol intoxication is a clinically harmful condition that induces central nervous system dysfunction after the ingestion of a large amount of alcohol.Emergency treatments are performed for the patients with acute alcoholism,such as hastening the elimination of alcohol,drug therapy,blood purification and symptomatic treatments.Literature has been reviewed for treatments of alcohol induced acute intoxication through various mechanisms.

Acute alcoholism;Drug therapy

R595.6

A

1673-7806（2015）01-059-03

高萬露，女，碩士生 E-mail:gaowanlu1213@163.com

*通訊作者汪小海，男，主任醫師 E-mail:519602322@qq.com

2014-08-14

2014-11-24