門靜脈化療預防肝癌切除術后復發的臨床分析

黃夢君 鄒卿

門靜脈化療預防肝癌切除術后復發的臨床分析

黃夢君 鄒卿

目的探討門靜脈化療在預防肝癌術后復發中的臨床應用價值。方法將49例行根治性手術切除治療的原發性肝癌患者作為研究對象，按照單盲、平行、隨機數字分組法將49例患者分為觀察組和對照組。對照組術后給予肝動脈化療栓塞，觀察組術后給予門靜脈化療。觀察2組T細胞亞群變化、不良反應發生率、復發率及生存率。并分析門靜脈化療與預防肝癌術后復發的相關性。結果觀察組術后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05)。觀察組2年內復發率明顯低于對照組，而3年生存率高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0．05)。多因素回歸分析顯示，門靜脈化療是預防肝癌術后復發的顯著性影響因素(P＜0．05)。結論門靜脈化療能有效改善患者外周血免疫指標，提高患者術后無瘤生存時間及生存率，門靜脈化療是有效預防術后復發的顯著性影響因素。

門靜脈化療;肝癌切除術;術后復發;臨床分析

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1085～1088)

肝臟惡性腫瘤可分為原發性和繼發性兩大類，其中原發性肝癌是我國最為常見、高危的惡性腫瘤，常見的治療方法包括手術、肝動脈結扎、肝動脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波以及化療和放射治療等，其中手術被認為是治療肝癌的首選，也是最有效的方法，但手術治療最大的應用限制在于術后復發［1］。因此預防切除術后復發成為臨床治療成功的關鍵。本文將門靜脈化療及動脈化療栓塞應用于臨床中，通過比較2組術后化療方法的優劣，探尋肝癌切除術后預防復發的最有效方法。

1 資料與方法

1．1 一般資料

我院2008年1月至2012年1月共收治原發性肝癌患者49例，男性34例，女性15例，年齡45～67歲，

經臨床表現觀察、CT及MRT影像學表現、甲胎蛋白檢測術后病理證實。參考TNM分期標準，所有患者均為Ⅱ期。患者納入標準:①CT、MRT影像學檢查顯示無遠處轉移，未見其他重要器官嚴重疾病，患者身體狀況能耐受手術治療;②血清甲胎蛋白(AFP)含量均高于400 μg/L，肝功能Child分級均為A級和B級，TNM分期均為Ⅱ期，腫瘤病灶數目不大于2個，病灶大小在5～10 cm之間，且均在同一半肝內;③所有患者或家屬均自愿參加本實驗，能按照實驗要求接受治療和隨訪，并簽署知情同意書，經我院道德倫理委員會批準后實施本實驗。按照單盲、平行、隨機數字分組法將49例患者分為觀察組和對照組。觀察組27例，男性19例，女性8例，平均年齡(52．7±2．8)歲;血清AFP含量為(567．9±34．4)μg/L;腫瘤大小為(6．29±1．34)cm。對照組22例，男性15例，女性7例，平均年齡(54．2± 2．4)歲;血清AFP含量為(59．23±25．60)μg/L;腫瘤大小為(6．43±1．16)cm。2組患者基線資料比較無顯著差異(P＞0．05)，具有可比性，見表1。

表1 2組基線資料比較(例，%)

1．2 治療方法

2組患者入院后均擇期行根治性切除手術，腫瘤病灶邊緣2．0 cm行切除術，根據病灶分化情況分別給予局部切除和肝葉切除，術后為最大限度減少創面復發，可采用電刀灼燒創面。對照組術中經胃十二指腸動脈行肝動脈插管;觀察組則經胃網膜右靜脈行門靜脈插管［2］，不可插入門靜脈主干，插至胰段即可。插管時動作要求輕、準，避免損傷靜脈內壁，插管完成后檢查通暢情況，并將導管固定腹直肌外緣皮膚表面，導管另一端采用肝素帽封管。2組術后2～3周肝功能檢測恢復正常后，行首次化療。2組化療要求及用量相同，化療前30 min給予昂丹司瓊和地塞米松，防止嘔吐和胃腸道反應，同時起到保肝作用;化療第1～7天靜脈滴注亞葉酸鈣(CF)及5氟尿嘧啶(5－FU)［3］，CF的給藥劑量為200 mg/m2，5－FU的給藥劑量為400 mg/m2。化療結束后為防止導管堵塞，以肝素鈉溶液封管。3周為1個療程，連續化療3個療程，停止給藥4周以上，隨后再化療3個療程。

1．3 觀察指標及療效判斷

觀察2組化療前后T淋巴細胞亞群、復發率、生存率及不良反應發生率，并分析肝癌術后復發的顯著性影響因素。T淋巴細胞亞群采用單克隆抗體標記的直接免疫花環法進行檢測，分別于化療后3、6、9周采集空腹靜脈血3 ml，樣本檢測CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+時分別以單克隆抗體T3、T4、T8及H單克隆抗體液為空白對照，淋巴細胞結合有3個以上紅細胞時，可判斷為陽性，計算100個淋巴細胞中陽性細胞的百分比［4］。觀察2組化療期間相關并發癥及不良反應發生率，常見的并發癥有導管脫落、導管堵塞、感染等，不良反應包括肝功能損害、骨髓抑制、胃腸道反應等。隨訪3年，觀察2組生存率及復發率，術后復發根據血清AFP含量及CT、MRT影像學表現為判斷指標，當AFP含量高于200 μg/L，且CT、MRT檢查發現病灶，可判斷為術后復發。采用Cox多因素回歸分析模型對術后復發的影響因素進行統計分析，將影響因素視為自變量，將復發與否視為因變量，根據OR值和95%可信限判斷顯著性影響因素［5］。

1．4 統計學方法

將2組患者的臨床資料建立數據庫，采用醫學統計學軟件SPSS 17．0對資料進行分析，組間不同臨床資料比較采用不同檢驗方法，計數資料和計量資料分別采用χ2檢驗和t檢驗，以P＜0．05表示差異有統計學意義。多因素Cox回歸分析根據OR值和95%可信限判斷顯著性影響因素。

2 結果

2．1 2組T細胞亞群比較

觀察組術后3周CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/ CD8+與對照組無顯著差異(P＞0．05);術后6、9周

CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05)，見表2。

表2 2組T細胞亞群比較(±s)

表2 2組T細胞亞群比較(±s)

注:1)表示觀察組與對照組比較，P＜0．05。

術后6周術后9周對照組觀察組CD3+/%48．7±3．947．9±3．256．2±5．368．5±4．41)60．5±4．169．7±3．81)指標術后3周對照組觀察組對照組觀察組CD4+/%19．5±2．220．4±3．125．2±1．937．3±3．71)28．4±2．374．3±3．51)CD8+/%32．7±2．929．6±2．735．6±3．345．5±5．21)37．4±3．149．2±4．71)CD4+/CD8+0．49±0．150．46±0．170．54±0．211．16±0．351)1．04±0．271．58±0．331)

2．2 2組并發癥及不良反應發生率比較

觀察組導管堵塞1例，感染1例，并發癥發生率為7．4%(2/27);發生骨髓抑制2例，胃腸道反應5例，輕中度肝功能損害2例，不良反應發生率為33．3% (9/27)。對照組導管堵塞1例，導管脫落1例，并發癥發生率為9．1%(2/22);發生骨髓抑制2例，胃腸道反應3例，輕中度肝功能損害2例，不良反應發生率為31．8%(7/22)。2組間差異無統計學意義(P＞ 0．05)。

2．3 2組生存率及復發率比較

隨訪3年，觀察組1、2年內復發率明顯低于對照組(P＜0．05)。而2組1年生存率無顯著差異(P＞0．05);2、3年生存率觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P＜0．05)，見表3。觀察組患者中位生存時間為(17．9±1．8)月，對照組患者中位生存時間為(12．3 ±1．5)月，差異有統計學意義(P＜0．05)，見圖1。

表3 2組生存及復發情況比較(例，%)

圖1 生存曲線

2．4 術后復發影響因素統計分析

選取肝癌術后復發的影響因素作為自變量，將復發與否作為應變量，篩選出具有統計學意義的影響因素進入Cox多因素回歸分析模型中。多因素回歸分析顯示，門靜脈化療(β=1．294，OR=1．947)是預防肝癌術后復發的顯著性影響因素(P＜0．05)，見表4。

表4 術后復發影響因素Cox多因素回歸分析

3 討論

根治性切除手術是治療肝癌最為有效的方法，但大量臨床資料和研究顯示，手術治療并不能明顯提高患者遠期生存率，單純依靠手術治療無法達到令人滿意的效果。影響手術患者遠期生存率的主要原因是術后復發。原發性肝癌具有超強的侵襲力，術前腫瘤細胞可能已侵入病灶周圍血管，且肝癌具有同時多中心性的特點，單純切除病灶無法達到一次性根治的目的，術中操作也會使腫瘤細胞不可避免地脫落進入血液。肝臟又屬于人體重要的免疫器官，手術切除后會引起

機體免疫力降低，手術創傷導致各種肝細胞生長因子過度表達。這些因素均可刺激殘留的腫瘤細胞增殖，如果加上術后未給予有效的治療措施，必然導致術后高復發率［6］。為防止術后復發，術后化療被廣泛應用于臨床。由于肝癌屬于多血管惡性腫瘤，而且腫瘤組織和正常肝組織90%以上的血供來自肝動脈，為此早期臨床化療均選擇肝動脈作為注入化療藥物的入口。但臨床應用結果顯示，肝動脈化療并不能明顯提高遠期生存率，肝動脈雖然可殺滅腫瘤細胞，但也會對機體免疫力產生嚴重的抑制作用，不僅會損傷正常肝組織，也會破壞正常肝組織的局部免疫環境，使殘留的腫瘤細胞逃脫自身免疫監視［7］，尤其是有一定耐藥性的腫瘤細胞能快速轉移至其他部位繼續增殖。

Nagano等發現［8］，肝癌術后患者采用門靜脈給藥化療對自身免疫抑制作用較輕，自身免疫系統能有效監測術后殘留的腫瘤細胞;其次，門靜脈是術后腫瘤細胞進行遠處轉移的重要途徑，尤其是肝內轉移主要是通過門靜脈轉移，而且手術切除后肝動脈并不是腫瘤細胞供血的唯一途徑，肝組織中生長較為活躍部分及門靜脈癌栓則主要是通過門靜脈供血。隨著對肝癌發病機制及術后復發研究的進一步深入，臨床學者還發現，高轉移性肝癌細胞表面存在一種特異表達整合素或選擇素等粘附因子，而這些粘附因子在肝動脈和門靜脈內皮血管中的受體表達存在較大差異，門靜脈此類受體表達明顯高于肝動脈，由此導致門靜脈中粘附的高轉移性腫瘤細胞更多。綜合以上各項因素，門靜脈化療效果將更優于肝動脈化療［9］。本文臨床實驗結果進一步證實了以上分析結果。實驗結果顯示，觀察組患者術后化療3周后T淋巴細胞亞群檢測結果優于對照組，由此說明，化療對觀察組患者的免疫抑制作用弱于對照組。隨訪結果顯示，觀察組2年內復發率低于對照組，而3年生存率高于對照組，Cox多因素回歸分析顯示，門靜脈化療是預防肝癌術后復發的顯著性影響因素。綜上所述，門靜脈化療對于延緩肝癌術后復發，提高患者遠期生存率具有重要的臨床價值。

［1］高國政．原發性肝癌TACE術后血管改變及復發轉移的因素分析〔J〕．實用癌癥雜志，2014，29(6):684－686．

［2］王剛，尚建強，李繼軍，等．肝動脈和門靜脈化療栓塞聯合射頻消融治療原發性肝癌的臨床觀察〔J〕．中華腫瘤防治雜志，2013，20(6):462－465．

［3］賈佳，祁興順，韓國宏．肝動脈化療栓塞在肝細胞肝癌合并門靜脈癌栓患者中的應用〔J〕．介入放射學雜志，2014，23(4):352－356．

［4］陳凱，李中虎，江鵬，等．CD44、CD133和TF與肝癌中門靜脈癌栓形成及惡性預后相關〔J〕．第三軍醫大學學報，2014，36(10):1068－1072．

［5］蔡秀軍，朱玲華．原發性肝癌合并門靜脈癌栓術后抗復發策略〔J〕．中國實用外科雜志，2012，32(10):805－808．

［6］王偉，葛瑞良，胡雷，等．原發性肝癌患者手術治療遠期療效的影響因素〔J〕．實用癌癥雜志，2014，29(6):678－680．

［7］劉楨，張濤，蘇曉妹，等．肝動脈化療栓塞聯合微波消融治療大肝癌的臨床研究〔J〕．實用癌癥雜志，2013，28 (1):64－67．

［8］Nagano H，Sakon M，Eguchi H，et al．Hepatic resection followed by IFN alpha and 5－FU for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major portal branch〔J〕．Hepatogastroenterology，2007，54(73):172－179．

［9］吳孝雄，陳挺松，時良慧，等．門靜脈置管微泵中藥治療原發性肝癌臨床療效〔J〕．中國老年學雜志，2013，33(15): 3800－3801．

Clinical Analysis of Portal Vein Chemotherapy in Preventing Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Radical Resection

HUANG Mengjun，ZOU Qing．The People＇s Hospital of Dujiangyan，Dujiangyan，611830

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of portal vein chemotherapy in preventing recurrence of hepatocellular carcinoma after radical resection．MethodsAccording to the single blind，parallel，random digit grouping method，49 patients with hepatic carcinoma were randomly divided into the observation group and the control group．The control group was given the hepatic artery chemoembolization after radical resection，the observation group was treated with portal vein chemotherapy after radical resection，the changes of T cell subsets，incidence of adverse reaction，recurrence rate and the survival rate were observed．The correlation between portal vein chemotherapy and postoperative recurrence were analyzed．ResultsThe observation group was significantly better than that of the control group in the CD3+、CD4+、CD8+and the CD4+/CD8+ratio，the difference between the 2 groups was significant(P＜0．05)．The observation group was significantly lower than the control group in the 2－year recurrence rate，however，the observation group was significantly higher than the control group in the 3－year survival rate，the difference between the 2 groups was significant(P＜0．05)．Cox multivariate analysis showed that number of nodules，portal vein chemotherapy were impact factors of the recurrence after resection of hepatic carcinoma(P＜0．05)．ConclusionPortal vein chemotherapy can significantly improve the immuno－suppression and delay early recurrence，it has important clinical value in improving the survival rate．

Portal vein chemotherapy;Radical hepatectomy;Recurrence;Clinical analysis

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．07．044

R735．7

:A

:1001－5930(2015)07－1085－04

2015－04－07

2015－05－22)

(編輯:甘艷)

611830四川省都江堰市人民醫院

鄒卿