頭頸部放療誘發肉瘤的臨床研究進展

韋正波綜述 許堅審校

·綜述與講座·

頭頸部放療誘發肉瘤的臨床研究進展

韋正波綜述 許堅審校

頭頸部;放療;誘發肉瘤;鼻咽癌

放射治療是惡性腫瘤主要的治療方法，約60%的患者，包括頭頸部惡性腫瘤患者需要接受根治性放療或姑息性放療。然而，粒子輻射目前已被公認具有致癌性，能夠導致許多放療誘發的肉瘤(radiation－induced sarcoma，RIS)，包括頭頸部放療誘發肉瘤(radiation－induced sarcoma of head and neck，RISHN)［1］。RISHN是一種頭頸部接受放療后遠期的并發癥，雖然發生率低，但惡性度高、進展快、預后差，且發生率在逐漸增高，目前受到越來越廣泛的關注。本文就RISHN的臨床研究進展做一綜述。

1 RISHN的發生機制

目前導致RISHN的發生和發病率升高的原因仍不完全清楚。與RISHN發生的相關因素如下。

1．1 放療劑量

RISHN的發生需要接受較高劑量的輻射。有報道表明要導致RIS的發生至少需要10 Gy的劑量［2］。有文獻顯示在第二次世界大戰中日本的廣島和長崎原子彈爆炸幸存者遭受的輻射量若不超過6 Gy，沒有一人發生RIS。有文獻表明在接受55 Gy左右的劑量后，RIS發生機會才可能明顯增高，而有學者則指出3 000 cGy是RIS發生率顯著提高的界值，少于該界值，RIS不太可能會發生。

1．2 放療技術和放療模式

放療模式也可能影響RISHN的發生率。文獻報道正電壓放療較巨電壓放療更能夠導致皮膚和皮下肉瘤，這可能是因為后者能產生明顯的皮膚緩沖效應，和導致骨附近的軟組織吸收了更大劑量的輻射(康普頓效應)［3］。另有報道表明，由于減少了散射和衰減，高劑量的直線加速器產生的X線較鈷60產生的射線更能有效穿入腫瘤組織，從而提高療效，但這種高劑量的輻射也能增高RIS發生率［3］。近年來，調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，已被越來越多地運用于頭頸部惡性腫瘤，包括鼻咽癌的治療，并取得了良好的效果。但有學者認為，與普通放療相比，IMRT會給正常組織帶來更多的低劑量的照射，從而增加患放療后第二原發惡性腫瘤的機會［1，4］。為了增加到達腫瘤組織中心的有效劑量，IMRT要求加速器運轉時間延長，導致照射劑量增加，因此有學者預測接受IMRT治療可能會使放療誘發惡性腫瘤和RIS發生的機會分別增加40%和0．5%［5］。這需要今后對IMRT治療后的患者進一步隨訪觀察。

1．3 其他

(1)化療的應用。有報道表明，患者在首發癌進行放療同時接受化療，特別是使用烷化劑化療可使RIS發生率增加［6］。(2)CT檢查。已有報道表明，CT的射線照射可增加放射誘發惡性腫瘤的機會，因此不排除頭頸部惡性腫瘤患者放療后多次接受CT復查會增加RISHN的機會。(3)慢性炎癥。Takahiro等認為，放療后引起的長期慢性骨髓炎可能與放療后誘發的頭頸部惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)的發生有關［7］。

2 診斷標準和潛伏期

2．1 診斷標準

目前診斷RISHN的標準基本上已經確定，但仍有爭議，主要的爭議在于對從放療到誘發腫瘤發生之間潛伏期的長短［1］。Cahan最早提出了RIS的診斷標準:①誘發惡性腫瘤發生在首發腫瘤的受照射野內;②誘發的腫瘤與首發腫瘤病理類型不同;③排除在首發腫瘤受照射時就存在第二原發腫瘤的可能性;④從首發腫瘤接受放療到誘發腫瘤發生之間的時間至少5年。按該標準，放療后至少超過5年發生的頭頸部肉瘤才能診斷為RISHN，但也有不少文獻報道了潛伏期小于5年的病例［1，3］。1999年Murray等對標準作出了修正，未再提及RIS潛伏期。有學者建議，放療到肉瘤發生間隔只要不少于6個月就可診斷為RIS［5］。也有學者認為，潛伏期不再是RIS的診斷標準，只要在接受放療的部位發生不同病理類型的腫瘤，就可診斷為放療誘發惡性腫瘤，包括RISHN。

2．2 影響潛伏期的相關因素

目前影響RISHN潛伏期長短的因素還不是十分明確。有文獻表明，放療劑量大于＞36 Gy者的平均潛伏期為7．4年，而＜36 Gy者為14．4年［1］，提示放療劑量與RISHN的潛伏期可能有關。然而，Patel等的研究結果卻表明放療劑量與RIS的潛伏期無關。還有文獻表明，接受巨電壓放療的RIS潛伏期要短于接受正電壓放療者，而接受X－線放療方式者，潛伏期要短于接受鈷60放療者［1］。另有學者指出，接受放療時的年齡，尤其是年齡較大的患者，RIS的潛伏期要明顯縮短，而Murray等的研究結果顯示，RIS潛伏期長短與年齡無關，與其他因素，如放療方

式、放療劑量、首發腫瘤的病理類型也無關。

3 臨床特點

3．1 RISHN患者性別和年齡

許多文獻表明，男性RISHN發生率明顯高于女性［1，3，8］，考慮與頭頸原發惡性腫瘤以男性患者居多有關。特別是在鼻咽癌流行地區，鼻咽癌患者男女比率可達3∶1。在年齡方面，有報道表明RIS的發病率在2個年齡段達到最高。第1個高峰的年齡段為10～19歲，這可能與一些兒童高發實體瘤，如遺傳性視網膜母細胞瘤等接受放療后導致RISHN有關。第2個高峰是大于50歲［3］。然而，對于在鼻咽癌流行地區，鼻咽癌患者放療后發生RISHN發生的時間較第二個高峰時間略提前［1，3］。

3．2 發病部位

有報道，鼻竇、鼻腔是RISHN最好發的部位，Cai等和Wei等報道來源于鼻竇、鼻腔的RISHN所占的比率分別是39%和35%［3，8］。而Patel等的報道卻有著不同結果，他們報道的10例RISHN中無1例來源于鼻竇和鼻腔，同時他們還回顧性分析了已經報道的69例RISHN，其中僅3例來源于鼻竇和鼻腔。這可能是與各個文獻報道病例首發腫瘤類型不同所致。Cai等和Wei等報道的病例主要是鼻咽癌患者，腫瘤種類和他們接受放療的部位以及各部位接受的劑量與Patel等報道的并不完全相同。

3．3 淋巴結轉移和遠處轉移

淋巴結轉移較少，Wei報道的13例RISHN中僅有1例在確診時發現頸部淋巴結轉移［9］，與其他學者報道的一致［8］，因此大部分RISHN手術不必進行區域性淋巴結清掃。RISHN在確診時遠處轉移率較低，Xi等報道的59例RISHN中，診斷時無1例發生遠處轉移［1］;Wei等報道的13例RISHN亦無1例出現遠處轉移。但瘤塊直徑≥5 cm且位于深部(即T2b期)的5例患者中有3例治療后發生遠處轉移，遠處轉移發生率顯著高于瘤塊直徑＜5 cm者(即T1b期)，提示腫瘤大小與遠處轉移顯著相關［9］。

3．4 RISHN病理類型

RISHN雖然少見，但存在著多種病理分型。各種病理分型在RISHN的分布，目前各個文獻報道不一。Cai等報道纖維肉瘤是RISHN最常見的類型，所占比例高于骨肉瘤和MFH［8］。而其他報道表明MFH和骨肉瘤則是最常見的病理類型［3］。病理類型分布不一致的原因可能是［8，10］:①隨著免疫組織化學方法和電子顯微鏡技術在病理診斷中的應用，一些原來診斷為MFH的病例被診斷為其他類型，這樣會導致"MFH"這個名詞逐漸少用［8］;②不同的原發惡性腫瘤放療后會導致不同的RIS。例如，Mark等報道的3例視網膜母細胞瘤放療后的RISHN的病理類型均為骨肉瘤，而Lagrange等報道乳腺癌放療后的RIS中MFH最常見。

3．5 影像學檢查

影像學檢查在RISHN早期診斷中起著重要作用。James G等對發生于骨組織的RIS在CT中的表現進行了研究，他們認為CT如果發現放療后的骨組織中以及附近軟組織中出現腫塊，或者原本穩定的骨質形態出現改變，則應考慮RIS的發生。Cai等研究發現RISHN在MRI和CT中主要表現為局部侵犯和骨質破壞，病灶呈中等以及明顯強化和密度不均［8］。而國內的羅振東等研究表明，CT顯像中軟組織腫塊包繞大小不等的高密度瘤骨形成是放療誘發骨肉瘤的主要特點［11］。而Makimoto研究發現RISHN在MRI和CT中的表現并無特異性，主要表現為密度不均一、強化明顯的軟組織腫塊以及骨質破壞，但MRI和CT可作為監控RISHN發生的有效手段。Abrigo等研究的發現，RISHN在MRI中的表現與首發腫瘤復發或放療誘發癌的不同。前者表現出腫塊增強程度不均，T2加權相中高密度，且RISHN腫物常累及上頜骨區造成其骨質破壞。還有學者的結果表明，不同的影像學檢查方法在檢測RISHN中的作用并不相同，他們指出相對于CT，MRI有更好增強對比功能及能提供多平面分析，能夠有效區分腫塊侵犯鼻竇和黏膜炎性改變、辨認早期顱內、血管和骨髓的侵犯，因此能夠更好地勾勒出腫物的位置和范圍。也有學者指出，MRI在對腫瘤組織成分及周邊組織情況的分析方面優于CT［11］。而CT除了跟MRI一樣能夠辨認腦皮質的侵犯外，還能夠更好地了解腫塊內的骨化情況。近年來，一些新的影像學檢查手段，包括18－F－脫氧葡萄糖正電子發射體層攝影技術(18F－fluoro－2－deoxy－d－glucose positron emission tomography，PET)的出現使得RISHN的早期診斷效率進一步提高，PET在區分腫塊與周圍組織方面具有更高的敏感性和精度，而PET結合CT檢查(PET/CT)能夠分析瘤組織的結構和功能之間的關系，有利于RISHN的早期診斷和治療方案的制定。

4 RISHN的治療

4．1 手術治療

手術切除是RISHN首選的治療方法，手術能否成功進行影響患者的預后。進行手術治療應注意以下幾個方面:①術前應充分評估患者的身體情況。放療后的患者，放療照射的部位及全身都會出現明顯的改變。特別是頭面部在接受放療后會出現血供欠佳、纖維化、骨髓炎、開口受限等并發癥，而且可能伴有顱神經損傷，甚至還出現放射性腦病。經過放療后的組織，術后愈合的能力明顯下降，術后傷口裂開率高達48%。對于出現放射性腦病的患者，應嚴格掌握手術指征，對手術應保持謹慎態度，術前應充分評估患者腦細胞的功能及對全麻的耐受能力，必要時應神經營養藥物治療。臨床上已有合并放射性腦病的患者全麻后未能復蘇清醒的報道［1］。②選擇合適的手術方式。由于放療的組織愈合能力差，因此手術切口應避開受放療的部位。另外，手術當中應盡量切除瘢痕組織，對于縫合緣張力較大者，必要時應考慮皮瓣進行修補，防止切口裂開。目前運用于RISHN術后修補的皮瓣中以胸大肌皮瓣最具優勢，該皮瓣有如下優點［12］:①與頭頸部缺損區距離較近;②皮瓣血供豐富，容易存活，成功率高;③能提供較大面積肌皮瓣。還有學者建議采用了游離皮瓣進行手術中缺損的修補，表明游離皮瓣是RISHN術中修補的可選用的材料之一。位于鼻腔、鼻竇及顱底的RISHN，

特別是鼻咽癌放療誘發肉瘤［8］，因部位深在，且靠近頸內動脈、視神經及硬腦膜等重要結構，處理起來難度很大。對于這些部位的RISHN，傳統的手術方法為鼻外入路進行切除，包括鼻側切開、上頜骨揭翻及顱面聯合入路等，但這些術式創傷大，術后容易出現切口愈合不良，瘢痕明顯等并發癥，嚴重影響患者手術后的生活質量，且對于位于顱底的病變來說，以上手術方式難以達到手術部位，造成手術困難［12］。近年來，一些學者開展了鼻內窺鏡下進行鼻腔、鼻竇及顱底的RISHN的切除，取得了一定的效果［13］。鼻內窺鏡下進行RISHN切除具有以下優點［13］:①可獲得很好的視覺效果，手術入路更直接，視野更清晰，操作更精細;②因不需行開放的手術切口，避免了傷口愈合不良和裂開的風險，從而滿足了患者微創美容的要求;③手術創傷小，術后并發癥較低，術后恢復期較短，降低了患者圍手術期痛苦，同時提高了患者術后生活質量;④對于需要多次手術的患者，經原入路再次手術，容易達到病變部位，對機體損傷較小。

4．2 放療

RISHN對放療不敏感，且進行第二次放療后并發癥多，進行術后放療是否能改善RISHN的預后尚存爭議［1］。然而，對于切緣腫瘤細胞陽性的患者，一些學者認為術后放療還是值得推薦的。目前對于RISHN放療的經驗主要來源于小樣本的病例報道。Yamada等報道1例放療誘發顱底肉瘤的患者，經內鏡手術切除腫瘤后復發，經第二次手術、γ－刀及化療等治療，腫瘤生長受到了抑制，從而延長了生存時間［14］。另有文獻報道也有對于鼻咽癌放療后誘發鼻咽部橫紋肌肉瘤的患者，僅僅接受了單純放療，鼻咽腫物全部消失，治療后隨訪3年無復發［9］。Tan等報道了1例鼻咽癌放療后鎖骨上的RISHN，病理類型是多形性梭形細胞肉瘤。患者先接受超分割放療方案，每天2次照射，總劑量48 Gy，分40次進行。放療后予腫物完整切除，術后隨訪5年未見復發，且無淋巴管性水腫、嚴重纖維化等放療并發癥，提示采用超分割放療可能是治療RISHN的較為合理的放療方式。

4．3 化療

有學者對化療對RIS的療效做出了一些探討，但目前尚缺少確鑿證據來證實化療對于該腫瘤是否有效。然而對于晚期的患者，化療可延長其生存時間。目前用于治療RIS的化療藥物包括阿霉素、異環磷酰胺、達卡巴嗪、順鉑等，但療效不佳。有文獻報道放療后誘發骨肉瘤的年輕患者對氨甲喋呤有較好的反應，顯示出一定的效果。考慮RIS的生物學特性與原發性軟組織肉瘤相似，有學者認為原發軟組織肉瘤的治療方案可作為RIS治療的一般原則［6］。也有學者提出，術前的新輔助化療也是治療RISHN的可以選擇的方法。該方法可以提高腫瘤局部控制率，消除亞臨床轉移灶和提高手術完整的切除率。目前對于RISHN的新輔助化療的臨床研究報道很少，Franco等報道了3例接受了新輔助化療RISHN患者，其中1例存活了6年無復發。

4．4 靶向藥物治療

目前仍無靶向藥物治療RIS，包括RISHN的臨床報道。但由于人們對RIS發生分子機制認識的不斷深入，今后靶向藥物治療RIS的前景仍然十分光明。Rudy等研究發現，88%的RIS組織中有KIT(c－kit基因表達的蛋白)表達，而原發的軟組織肉瘤中僅22%表達該蛋白。KIT是一種跨膜的絡氨酸激酶受體，參與細胞的信號傳導。因此Rudy等建議，如果沒有其他有效的治療方法，采用甲磺酸伊馬替尼(一種已經應用于臨床的能特異性抑制KIT受體的靶向藥物)等藥物有可能對RIS，包括RISHN有效。Wei等研究發現100%的RISHN組織中表達抗凋亡蛋白Bcl－2，且在大部分組織呈中－高度表達。研究表明Bcl－2可能參與保護腫瘤細胞免于放化療引起的凋亡，因此針對Bcl－2的靶向治療可能會增加腫瘤細胞對化療的敏感性，從而提高化療的療效［9］。目前針對Bcl－2的治療已進入包括肉瘤在內的I期臨床試驗［15－16］。

5 RISHN的預后

RISHN侵襲性強，進展較快，預后較頭頸部原發肉瘤差。Wei等報道RISHN的3年總生存率和無瘤生存率為19．1%和11．0%［3］。Mark等報道RISHN的5年總生存率僅為8%。目前認為，與RISHN預后有關的因素主要包括:①手術是否將腫瘤完整切除。Xi等報道手術完整切除的RISHN患者的3年總生存率明顯高于手術未完整切除者(50．5%vs 0%)。Patel等研究也得出同樣的結論［17］。②是否接受放化療等輔助治療。盡管RISHN對放化療敏感性差，但考慮到RISHN不易切除完整及容易經血道轉移至全身，術后放化療亦被學者們推薦。Xi等研究發現，一些手術完整切除，切緣腫瘤細胞陰性的RISHN預后仍差，考慮缺乏放化療是其中原因之一［1］。③RISHN進展快，早期癥狀不典型、確診困難，多數患者確診時已處于中晚期。因此早期診斷是改善RISHN預后的關鍵;④腫瘤的大小。腫瘤大小是影響RIS預后的重要因子。Wei等研究表明，RISHN病灶直徑≥5 cm且位于深部的RISHN(即T2b期)患者治療后出現遠處轉移的機會明顯高于直徑＜5 cm(即T1b)的患者［9］，而遠處轉移是嚴重影響預后的因素之一。⑤腫瘤的病理分級。Xi等研究發現病理分級高的RISHN(grade 3)的3年總生存率顯著低于病理分級低者(grade 1和grade 2)(0%vs 66%)［1］。⑥其他:包括確診時出現遠處轉移和首發惡性腫瘤的治療造成的RISHN免疫功能低下。

近年來，隨著頭頸部惡性腫瘤患者接受放療后的預后不斷改善，生存時間不斷延長，發生RISHN的病例數將會不斷增多，且大部分RISHN進展快，預后差，因此在治療上對于醫務工作者來說是一個巨大的挑戰。雖然目前對RISHN的病因、臨床特點和預后相關因素的認識有了一定的提高，治療方法有了一定的改進，但RISHN的防治形勢仍十分嚴峻。早期診斷、手術完整切除、以手術為主的綜合治療手段是提高RISHN療效的關鍵。

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2014－11－17

2015－02－09)

(編輯:甘艷)

國家自然科學基金資助項目(編號:81360406)

530021廣西醫科大學附屬腫瘤醫院

許堅