十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素對膽總管結石ERCP術后胰腺炎的預防作用

王廣勇 施云星 呂礁 曾曉虹 周國中 劉長云 錢慧

十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素對膽總管結石ERCP術后胰腺炎的預防作用

王廣勇 施云星 呂礁 曾曉虹 周國中 劉長云 錢慧

經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)經過多年的不斷發展和完善已廣泛應用于肝膽胰疾病的診斷與治療，成為膽總管結石治療的首選措施。但無論是診斷性還是治療性ERCP均屬于有創性操作技術，可能出現一些難以避免的并發癥，其中急性胰腺炎(AP)是ERCP術后最常見的并發癥。文獻報道，十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素可預防診斷性ERCP患者術后胰腺炎(PEP)的發生及降低其嚴重程度[1-2],但尚無關于局部腎上腺素噴灑預防治療性ERCP的PEP的報道。本研究前瞻性探討十二指腸乳頭局部腎上腺素噴灑對膽總管結石患者ERCP術后高淀粉酶血癥及PEP發生的預防作用。

一、資料與方法

1．臨床資料：選擇2012年4月至2014年4月間解放軍

第411醫院住院的經CT及MRCP等檢查確診的102例膽總管結石患者，其中男性45例，女性57例，年齡42～75歲，平均64歲。納入標準：術前影像學及實驗室檢查證實未合并胰腺炎，無十二指腸乳頭切開史，無腎上腺素過敏及使用禁忌。試驗獲醫院醫學倫理委員會討論通過，術前向患者書面告知并在知情同意書上簽字。采用前瞻性隨機對照研究設計試驗。入選患者按完全隨機數字法分為試驗組(十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素)和對照組(十二指腸乳頭局部噴灑生理鹽水)。

2．方法：ERCP術前10～15 min給予患者靜脈注射哌替啶50 mg、地西泮5 mg、山莨菪堿10 mg。患者口服利多卡因凝膠后取俯臥位，插入電子十二指腸鏡(Olympus JF260V型)，找到十二指腸乳頭，拉直鏡身，逆行膽管插管，成功后注入造影劑(30%泛影葡胺)顯示擴張膽管及結石影，然后根據結石具體情況行括約肌切開或壺腹氣囊擴張，通過取石網籃取石，最后用球囊導管對膽總管進行清理，造影確認結石取凈。試驗組于ERCP結束退鏡前用造影導管將10 ml 0.01%腎上腺素噴灑在十二指腸乳頭部位，對照組噴灑10 ml生理鹽水。術后所有患者采用常規治療方案，包括禁食、通便[3]、抑酸、奧曲肽、使用抗生素等綜合治療，并最大限度減少治療相關因素對實驗結果產生的偏倚。

3．觀察指標：詳細記錄每位患者行ERCP的過程，包括壺腹部憩室，胰管插管次數，造影劑的量，括約肌切開，操作持續時間，術后6、24 h血淀粉酶水平，PEP發生情況及嚴重程度等。術后24 h血清淀粉酶超過正常上限的3倍，且伴有腹痛、惡心嘔吐等胰腺炎癥狀者定義為PEP[4]。PEP嚴重程度根據《美國胰腺炎診治指南》，于術后72 h行APACHE Ⅱ評分評估。

二、結果

1．兩組患者基本情況比較：兩組患者的基本情況均無顯著差異，具有可比性(表1)。

表1 試驗組與對照組的基本情況比較

2．ERCP術后高淀粉酶血癥及胰腺炎發生情況：102例患者ERCP術基本情況見表2。試驗組ERCP術后血淀粉酶水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P值均<0.01)。試驗組有1例發生PEP，為輕癥；對照組有3例發生PEP，也均為輕癥。試驗組較對照組的PEP發生例數少，但差異無統計學意義(P>0.05)。

討論目前研究認為，PEP的發病機制與電灼傷、化學、細胞因子及感染等因素有關。機械性損傷導致Oddi括約肌收縮、痙攣、乳頭水腫，胰管內壓力升高及局部狹窄、梗阻導致胰液排泌引流障礙，胰酶分泌受阻，酶原顆粒在腺泡細胞內積聚，溶酶體在大的腺泡內融合，從而引起腺泡內未成熟的胰蛋白酶激活，引起胰腺自體消化[5]。各種趨化因子和細胞黏附分子活化引起炎性因子的瀑布效應，形成對胰腺組織的第二次打擊，加重胰腺損傷、壞死。

近年來藥物預防PEP的相關報道較多，譬如鈣離子通道阻滯劑、生長抑素[6]及其類似物、腎上腺皮質激素、抗生素、肝素、白介素、非甾體類抗炎藥及腎上腺素等。美國約翰霍普金斯醫院的學者對16種藥物預防PEP的相對有效性進行了薈萃分析[7]，共納入99篇RCT文獻，25 313名患者。結果顯示，局部應用腎上腺素為最有效的藥物，其次為萘莫司他、抗生素、非甾體抗炎藥。Xu等[1]報道的941例ERCP患者隨機對照研究顯示，十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素可以有效防止PEP發生。Matsushita等[8]研究認為，腎上腺素噴灑可減少十二指腸乳頭水腫，從而防止PEP。這兩項RCT研究均是針對診斷性ERCP患者。

表2 試驗組與對照組行ERCP術基本情況的比較

腎上腺素屬兒茶酚胺類的藥物，藥用腎上腺素為腎上腺髓質提取或人工合成品，作用于機體后激動α1受體和β1、β2受體。皮下注射吸收較慢，維持時間1 h；肌內注射吸收較快，維持時間10～30 min。口服后在堿性腸液、腸黏膜及肝內被破壞。有研究表明，局部應用腎上腺素能引起乳頭小動脈血管收縮,減輕了乳頭水腫和胰腺導管流出道梗阻[9]，且能夠松弛十二指腸和Oddis括約肌[10]；局部腎上腺素經腸黏膜吸收，經門靜脈進入肝臟代謝，不進入體循環，對心臟、血壓影響甚小；局部噴灑的藥也可以通過內鏡抽氣在機體尚未完全吸收時就排出體外。

本研究結果顯示，ERCP治療膽總管結石患者在ERCP結束前應用腎上腺素噴灑十二指腸乳頭，患者術后的血清淀粉酶活性顯著低于對照組，僅1例發生PEP，較對照組的3例有所減少，提示局部腎上腺素噴灑是有效的。由于本研究納入例數有限，需要進一步擴大樣本量進行深入研究。

[1] Xu LH, Qian JB, Gu LG, et al.Prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis by epinephrine sprayed on the papilla[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26(7): 1139-1144.

[2] Matsushita M, Takakuwa H, Shimeno N, et al. Epinephrine sprayed on the papilla for prevention of post-ERCP pancreatitis[J]. J Gastroenterol, 2009, 44(1): 71-75.

[3] 施云星，呂礁，周國中，等.通便活血法對高脂血癥性胰腺炎的降脂作用探討[J]. 國際中醫中藥雜志，2010,32(3)：247-248.

[4] Cotton PB，Lehman G，Vennes J，et al．Endoscopic sphincterotomy complications and their management：an attempt at consensus[J]．Gastrointest Endosc，1991，37(3)：383-393．

[5] Kilciler G，Musabak U，Bagci S，et al．Do the changes in the serum levels of IL-2，IL-4，TNF-ɑ，and IL-6 reflect the inflammatory activity in the patients with post-ERCP pancreatitis[J]？Clin Dev Immunol，2008, 2008：481-560．

[6] 施云星，李永平，曾曉虹，等.生長抑素預防治療性內鏡逆行胰膽管造影術后高淀粉酶血癥及胰腺炎的療效觀察[J].實用醫學雜志，2007,23(2)：1902-1904.

[7] Akshintala VS,Hutfless SM, Colantuoni E, et al. Systematic review with network meta-analysis: pharmacological prophylaxis against post-ERCP pancreatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013,38(11-12):1325-1337.

[8] Matsushita M, Takakuwa H, Shimeno N, et al. Epinephrine sprayed on the papilla for prevention of post-ERCP pancreatitis[J]. J Gastroenterol, 2009, 44(1): 71-75.

[9] Ohno T, Katori M, Nishiyama K, et al. Direct observation of microcirculation of the basal region of rat gastric mucosa[J]. J Gastroenterol, 1995, 30(5): 557-564.

[10] Miller L, Leor J, Rubinsky B. Cancer cells ablation with irreversible electropration[J]. Technol Cancer Res Treat, 2005,4(6):699-705.

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.011

200081 上海，解放軍第411醫院消化內科

施云星，Email: shiyunxingshi@sina.com

2015-08-04)