血清胰島素樣生長因子結合蛋白-2在消化道腫瘤中的研究進展

方超綜述，雷正明審校

（瀘州醫學院附屬醫院肝膽外科，四川瀘州646000）

血清胰島素樣生長因子結合蛋白-2在消化道腫瘤中的研究進展

方超綜述，雷正明審校

（瀘州醫學院附屬醫院肝膽外科，四川瀘州646000）

胰島素樣生長因子結合蛋白質2/血液；載體蛋白質類；消化系統腫瘤/血液；研究進展

我國的消化道腫瘤發病率逐年增高，近年來，國內外對該類疾病的發生機制、發展過程及生物學標記物的研究已進入基因和蛋白組學水平。有研究發現，血清胰島素樣生長因子結合蛋白-2（insulin-like growth factorbinding protein-2，IGFBP-2）在消化道惡性腫瘤，如肝癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌等[1-3]的癌組織和患者體液中均有表達，表明IGFBP-2可能與消化道腫瘤的發生、發展及其預后有關。現將IGFBP-2與消化道腫瘤的關系闡述如下。

1 IGFBP-2 的結構和生物學功能

胰島素樣生長因子家族包括胰島素樣生長因子配體（insulin like growth factor ligand，IGFs）、細胞表面受體（cell surface receptor，IGF-R）及胰島素樣生長因子結合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBPs）等，大部分IGFBPs與IGFs結合，且IGFBPs調控著IGFs的生物活性，而IGFBP-2是該家族中重要的一員。有研究發現，成熟的IGFBP-2由289個氨基酸構成，一方面氨基端和羧基端形成特定的結構與IGFs結合[4]；另一方面IGFBP-2結構中含有二硫鍵，但氨基與羧基端之間無二硫鍵形成，這些結構使得IGFBP-2在細胞信號轉導方面起著重要作用。在IGFBP-2的羧基末端包含一個RGD（Gly-Arg-Asp）序列，已經證實這是一個整聯蛋白結合序列，其與整聯蛋白結合后，能使IGFBP-2不依賴IGFs的作用而對細胞的生長發揮調節作用[5-6]。Hoeflich等[7]通過動物實驗研究也發現，RGD序列的突變并不影響IGFBP-2與細胞膜表面的結合能力，也未改變其對生長的抑制作用。由此可見，IGFBP-2可以通過IGFs依賴性和非依賴性的方式發揮作用[8-9]。

2 IGFBP-2 與肝癌

最近研究發現，大多數消化道惡性腫瘤中可有IGFBP-2的過度表達，并稱其為腫瘤相關性抗原。有研究表明，在生長因子作用下，許多類型的腫瘤細胞中能合成IGFBP-2并且對腫瘤的發生、發展具有抑制作用[10]。但Foulstone等[11]的一項細胞及分子實驗表明，IGFBP-2能誘導一些與腫瘤發生相關基因的增殖與轉錄，并且促進腫瘤生長。由此可見，IGFBP-2在促進與抑制腫瘤方面可能均具有重要作用。有研究表明，IGFBP-2在肝癌中扮演著重要角色，楊帆[1]通過分析54例肝癌患者血清IGFBP-2水平發現，肝癌組患者血清IGFBP-2水平明顯高于肝硬化組和健康對照組，而肝癌切除術后4周IGFBP-2水平明顯下降，并且肝癌組患者IGFBP-2水平與甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）呈正相關。陳宏偉等[12]采用免疫組化法分析了新鮮肝癌組織，并與正常肝細胞比較發現，IGFBP-2在肝癌組織中呈高表達；IGFBP-2在低分化肝癌組織中的表達明顯高于中分化及高分化肝癌組織；通過分析不同腫瘤體積的肝癌組織中IGFBP-2的表達情況發現，IGFBP-2與腫瘤體積有關。提示在血清及肝癌組織中IGFBP-2水平異常增高，可作為肝癌診斷的一個重要標志物，并具有判斷肝癌細胞分化程度、肝癌手術治療后療效評估及監測復發等重要的臨床參考價值。

3 IGFBP-2 與胃癌

胃癌是最常見的消化道腫瘤，其發病率和死亡率居各種惡性腫瘤的首位。有研究表明，IGFBP-2基因在胃癌細胞株均有表達，而IGFBPs的其他亞型僅在部分胃癌細胞株中表達[13]。Zhang等[14]采用特殊的免疫組化法對手術切除的胃癌組織學標本進行研究發現，IGFBP-2在胃癌組織中的表達與正常胃黏膜比較，差異有統計學意義（P＜0.05），在胃癌的發生、發展中IGFBP-2可能通過促進細胞增殖起到致癌作用，因此，可以推測IGFBP-2在胃癌的發生機制中具有獨特的生物學作用，并可能為胃癌的診斷、分型及其預后判斷提供重要的理論依據。但目前關于IGFBP-2與胃癌關系的研究較少，具體機制也不明確，尚需進一步研究。

4 IGFBP-2 與結直腸癌

隨著人們生活水平的提高，結直腸癌發病率逐步上升，近年來研究發現，IGFBP-2在結直腸癌的發生、發展中扮演著重要角色。Renehan等[15]通過研究結直腸癌患者血清IGFBP-2水平發現，血清IGFBP-2水平與腫瘤大小呈正相關，并且隨著結直腸癌分期增高，血清IGFBP-2水平呈逐步增高趨勢。有研究發現，行根治性結腸癌切除術后患者血清IGFBP-2水平明顯下降。在另一項研究中，Liou等[16]通過分析結直腸癌患者IGFBP-2水平發現，血清IGFBP-2水平增高與結直腸癌較低的總生存率密切相關。表明IGFBP-2在結直腸癌中可能具有促進腫瘤生長的作用，因此，也可推斷IGFBP-2可能是結直腸癌的重要血清標志物，與腫瘤惡性程度、分期及預后有著密切的聯系，為結直腸癌的診斷等提供了重要的理論依據。

5 IGFBP-2 與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度極高、治療困難、預后差的消化道腫瘤，早期診斷困難，現有的診斷標記物，如糖鏈抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、癌抗原50（cancerantigen 50，CA50）等普遍存在特異性差、敏感性低、假陽性率高等缺陷，因此，為提高檢出率，尋找新的、特異性更高的胰腺癌相關分子標記物顯得尤為重要。Kendrick等[17]通過比較胰腺癌患者、慢性胰腺炎患者及健康者血清IGFBP-2水平發現，胰腺癌患者血清IGFBP-2水平與健康者比較，差異有統計學意義（P＜0.05），慢性胰腺炎患者血清IGFBP-2水平也升高，但低于胰腺癌患者。由此可見，IGFBP-2在胰腺癌患者血清中存在差異性表達。Chen等[18]利用蛋白組學方法發現，IGFBP-2在胰腺癌患者胰液中持續性增高；另外，也有報道，在胰腺癌患者血清中IGFBP-2呈高表達趨勢。由此可以推斷，IGFBP-2可能成為新的腫瘤標志物，對提高胰腺癌的早期診斷具有重要的臨床意義。但目前關于IGFBP-2與胰腺癌的研究較少，其具體作用機制尚不明確，需要更進一步的研究加以證實。

6 IGFBP-2 在消化道腫瘤中的診斷意義

雖然，IGFBP-2在多種消化道惡性腫瘤中均存在高表達，但關于IGFBP-2在消化道腫瘤中的診斷意義有多大、能否成為新的消化道腫瘤標志物及能否提高消化道腫瘤的檢出率目前仍存在爭議。Chi等[19]通過Meta分析發現，在大量被調查人群中，血清IGFBP-2水平與結腸癌發病風險無明確的關系。在另一項前瞻性研究中檢測了數百例腫瘤患者血清IGFBP-2水平，結果顯示，原發癌患者血清IGFBP-2水平與轉移癌患者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[20]。針對這些研究結果的差異，原因可能是多方面的：（1）血清IGFBP-2水平可能受不同因素的影響，如消化道腫瘤之間的相互影響及肝功能水平等；（2）高水平IGFBP-2也會出現在消化道以外的其他腫瘤中，如乳腺癌、神經膠質瘤等。因此，將IGFBP-2作為診斷消化道腫瘤的一項腫瘤標志物仍可能缺乏特異性。但經多方面研究表明，IGFBP-2作為一種腫瘤相關抗原與消化道腫瘤的分期、惡性程度、轉移及腫瘤的預后有密切關系，另外，有研究發現，IGFBP-2與現有的腫瘤標志物，如AFP等聯合檢測可以提高消化道腫瘤在不同階段的診斷率，而且能預測腫瘤的復發與進展[1，21]。目前，關于IGFBP-2是否能早期在消化道腫瘤中的血清及組織中表達還在研究中，但其與消化道腫瘤的密切相關性已為研究消化道腫瘤的發生、發展提供了新的方向。

7 IGFBP-2 介導的相關信號通路與腫瘤的關系

有研究發現，IGFBP-2已成為多條信號通路的關鍵靶點，在不同腫瘤的發生、發展中可能具有重要作用。目前，已發現的與腫瘤相關的信號通路：（1）神經細胞黏附受體免疫蛋白樣蛋白（the neural cell adhesion receptor immunoglobulinlikeprotein，L1）/黏附蛋白（adhesionprotein，ezrin）/核因子-кB（nuclear factor kappa B，NF-кB）通路。在此通路中L1與IGFBP-2受體結合后可形成分子復合體，可激活L1/ezrin/NF-кB信號通路并誘導IGFBP-2蛋白表達，在結直腸癌的發展中具有重要作用[22]。（2）磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/ AKT/哺乳動物西羅莫司靶向基因（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路[23]。IGFBP-2能誘導下游信號轉錄元件，通過PI3K/AKT/mTOR信號通路，調節IGFBP-2蛋白水平上調，可促進乳腺癌的發生。（3）內皮細胞的相互作用與腫瘤的轉移密切相關，Png等[24]研究發現，IGFBP-2/IGF1/IGF1R信號通路可調節內皮細胞的聚集，進而促進腫瘤轉移。（4）有研究證實，在原發性肺癌中，IGFBP-2能激活磷酸酶蛋白、整合素相關蛋白（integrinlinked kinase，ILK）、AKT及整合素B1等，其是IGF1R和整合素介導的信號通路上的分子[24-25]。通過增加局部IGFBP-2濃度可激活IGF1R通路，進而激活整合素介導的ILK/AKT/NF-кB途經。該信號通路中的某些因子可能會成為肺癌的新的治療靶點。Holmes等[26]研究發現，阻斷IGFBP-2的激活，可能阻止某些腫瘤的發生。由此可以推斷，通過干預IGFBP-2及其相關的信號通路，可能為腫瘤的治療提供新的前景。目前，關于IGFBP-2介導的與消化道腫瘤的發生、分化程度、轉移、預后、治療等相關的信號通路方面的研究仍不多且具體機制不清，仍需進行大量的研究。

8 展望

雖然IGFBP-2在消化道腫瘤的研究中取得了一些成果，但IGFBP-2在不同的消化道腫瘤及其他非消化系統惡性腫瘤組織中均有表達，如神經母細胞瘤、腎上腺皮質癌、腎母細胞瘤等。IGFBP-2在消化道腫瘤及具體某種類型的消化道腫瘤的診斷尤其是早期診斷中的特異性究竟有多大，另外，IGFBP-2與惡性腫瘤的分級及分化程度的具體關系及機制尚不清楚，弄明白這些問題將為消化系統腫瘤的診斷和鑒別診斷提供理論依據。有關IGFBP-2的分子調控機制及其在消化道腫瘤細胞生長、分化、癌變及轉移中的作用機制尚不清楚，有待于今后的進一步研究。此外，對IGFBP-2介導的相關信號通路具體機制的研究可能使IGFBP-2有望成為腫瘤基因治療的新靶點。

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：A

：1009-5519（2015）04-0538-03

2014-08-07）

方超（1986-），男，四川仁壽人，在讀碩士研究生，主要從事肝膽胰外科方向的研究；E-mail：380467328@qq.com。

雷正明（E-mail：minglei762@sina.com）。