斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合介入栓塞化療治療中晚期原發(fā)性肝癌48例療效評(píng)價(jià)

魏玉芳，武紀(jì)生，霍志剛，賈震宇，齊姍姍，王旭旭

（河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合介入栓塞化療治療中晚期原發(fā)性肝癌48例療效評(píng)價(jià)

魏玉芳，武紀(jì)生，霍志剛，賈震宇，齊姍姍，王旭旭

（河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051）

目的 探討斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療不能手術(shù)中晚期原發(fā)性肝癌(PHC)患者的近遠(yuǎn)期臨床療效與安全性。方法 將2010年至2011年9月收治的92例中晚期PHC患者隨機(jī)單盲分為觀察組和對(duì)照組，觀察組(48例)在行TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合灌注斑蝥素維生素B6注射液，對(duì)照組(44例)僅行TACE，藥物劑量加倍，TACE均行3個(gè)周期，對(duì)比兩組近期療效、毒副反應(yīng)發(fā)生率及3年遠(yuǎn)期生存率。結(jié)果 近期療效中，觀察組總體有效率和臨床獲益率均高于對(duì)照組（2=1．460，P=0．227；fisher，P=0．302）；觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率及反應(yīng)程度略低于對(duì)照組，觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（2=4．078，P=0．043）；觀察組腫瘤復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（2=1．435，P=0．231），平均生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（t=1．303，P=0．196），36個(gè)月生存率高于對(duì)照組（2=0．971，P=0．324），兩組生存時(shí)間分布有明顯差異(2=47．346，P＜0．01）。結(jié)論 對(duì)不能手術(shù)的中晚期PHC患者在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合使用斑蝥酸鈉維生素B6注射液，具有延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高遠(yuǎn)期生存率的趨勢(shì)，且能夠降低化療藥物劑量，減少毒副反應(yīng)。

原發(fā)性肝癌；導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞；斑蝥酸鈉維生素B6注射液；生存率；生存時(shí)間

早期原發(fā)性肝癌(PHC)以外科手術(shù)療效最佳，但臨床發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者已處于中晚期，約80%的患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)已被公認(rèn)為中晚期PHC的首選治療手段[1]。TACE術(shù)雖具備類(lèi)似外科切除作用，但栓塞化療往往不能徹底殺死腫瘤細(xì)胞，肝內(nèi)腫瘤血管可再生造成腫瘤復(fù)發(fā)。多項(xiàng)研究表明，中晚期PHC行TACE術(shù)后5年生存率僅10%左右[2]。近年研究證明，斑蝥素可抑制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)和核酸合成，對(duì)胃癌、食管癌、大腸癌、肺癌等惡性腫瘤的輔助治療效果顯著[3]。自2009年始，筆者在TACE術(shù)中聯(lián)合使用斑蝥酸鈉維生素B6注射液，并對(duì)其療效進(jìn)行了隨訪研究。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取我院2010年至2011年9月收治的中晚期PHC患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：PHC經(jīng)CT或MRI和（或）肝穿刺病理學(xué)檢查診斷，瘤體靠近血管或膽管不適宜R0切除者；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)或B級(jí)；卡氏生活質(zhì)量評(píng)分(KPS評(píng)分)大于70分；預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：瘤體數(shù)目3個(gè)以上，伴門(mén)靜脈瘤栓或肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Child-Pugh分級(jí)為 C級(jí)者；合并心、腦、腎、骨髓功能障礙者；糖尿病患者。PHC診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)修訂的原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。入組PHC患者92例，其中男61例，女 31例；年齡45～71歲，平均（58．6± 6．8）歲；結(jié)節(jié)型（3 cm≤瘤體直徑＜5 cm）33例，塊狀型（5 cm≤瘤體直徑 ＜10 cm）37例，巨塊型（瘤體直徑≥10 cm）22例；單發(fā)性瘤體 27例，多發(fā)性 65例；肝功能 Child-Pugh分級(jí)為 A級(jí)45例，B級(jí) 47例；甲胎蛋白（AFP）呈高濃度陽(yáng)性（放射免疫法，AFP＞400 μg／L）者71例；既往有乙肝病史20例；合并動(dòng)靜脈瘺15例；KPS評(píng)分71～80分，平均（74．8±5．4）分。患者按隨機(jī)單盲表分為觀察組和對(duì)照組，兩組患者基本信息見(jiàn)表1，未見(jiàn)顯著性差異（P＞0．05），具可比性。

表1 兩組患者基本信息比較

1．2 方法

觀察組采用血管造影機(jī)（法國(guó)Innova 2100-IQ）行 Seldinger技術(shù)，于右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管送至腸系膜上動(dòng)脈，注入碘佛醇造影，明確腫瘤供血血管，然后超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管注入化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）藥物，方案包括5-氟尿嘧啶注射液(5-Fu，規(guī)格為10 mL∶40 mg氟尿嘧啶，沈陽(yáng)藥大雷允上藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21023380)150 mg／m2、注射用表柔比星(EPI，規(guī)格為 10 mg，輝瑞制藥＜無(wú)錫＞有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496)30 mg／m2、絲裂霉素(MMC，規(guī)格為每支10 mg，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020854)5 mg、斑蝥酸鈉維生素B6注射液（規(guī)格為5 mL∶0．05 mg，貴州柏強(qiáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053862）80 mL，灌注后以碘化油并結(jié)合明膠海綿進(jìn)行栓塞化療。對(duì)于合并肝動(dòng)靜脈瘺者，先用明膠海綿將瘺栓塞再行上述操作。每30 d為1個(gè)周期，每次結(jié)束前復(fù)查腹部強(qiáng)化CT，據(jù)瘤體改變?cè)俅涡谐x擇動(dòng)脈灌注并栓塞化療，共治療3個(gè)周期。此外，對(duì)于乙肝患者，需同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，將病毒載量控制在1×103拷貝／毫升以下。對(duì)照組灌注化療方案除不用斑蝥酸鈉維生素B6注射液外，其余均同觀察組，劑量5-Fu 300 mg／m2，EPI 60 mg／m2，MMC 10 mg，采用0．9%氯化鈉注射液稀釋后實(shí)施灌注。

1．3 觀察指標(biāo)

療效判定[5]：以螺距為5 mm的螺旋CT與治療前后行腹部平掃。完全緩解(CR)為所有病灶消失；部分緩解(PR)為病灶長(zhǎng)徑總和縮小50%，目標(biāo)病灶呈中央凝固性壞死或空洞；穩(wěn)定(SD)為病灶長(zhǎng)徑總和縮小不足50%，中央未見(jiàn)有壞死；進(jìn)展(PD)為原位病灶增長(zhǎng)長(zhǎng)徑總和大于20%或出現(xiàn)新病灶。總有效=CR+PR，臨床獲益=CR+PR+SD。

毒副反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所NCI-CTCAE 3．0版標(biāo)準(zhǔn)記錄藥物毒副反應(yīng)。毒副反應(yīng)級(jí)別分為0度(無(wú))、Ⅰ度(輕度)、Ⅱ度(中度)、Ⅲ度(重度)、Ⅳ度(威脅患者生命)。

生存分析：TACE術(shù)后隨訪36個(gè)月，記錄復(fù)發(fā)例數(shù)、生存時(shí)間與生存率。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19．0軟件，組間生存時(shí)間比較采用 t檢驗(yàn)，毒副反應(yīng)發(fā)生率比較采用 χ2檢驗(yàn)或fisher精確概率法，組間療效比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，生存曲線描繪采用Kaplan-Meier法，生存時(shí)間分布比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0．05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 療效

見(jiàn)表2。兩組患者均完成3個(gè)周期栓塞化療，化療后患者腹腔積液減少，腹部疼痛程度緩解，食欲增加。復(fù)查CT顯示，觀察組1例單發(fā)瘤體消失，臨床判定達(dá)到CR；對(duì)照組無(wú)CR病例。兩組療效構(gòu)成無(wú)明顯差異，觀察組總有效率和臨床獲益率均高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

表2 兩組患者化療結(jié)束后療效比較[例（%）]

2．2 毒副反應(yīng)

見(jiàn)表3。觀察組毒副反應(yīng)總發(fā)生率及反應(yīng)程度略低于對(duì)照組，觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0．05）。化療中Ⅱ度以上骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害分別給予升白、止吐、保肝藥物緩解，其中對(duì)照組2例患者使用人重組粒細(xì)胞集落刺激因子；腹痛、一過(guò)性發(fā)熱等TACE術(shù)特發(fā)性栓塞綜合征，均給予止痛、降溫處理后好轉(zhuǎn)；對(duì)部分心律失常者，予磷酸肌酸營(yíng)養(yǎng)心肌后癥狀緩解。

表3 兩組患者治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2．3 生存情況

見(jiàn)表 4及圖1。隨訪中，觀察組丟失3例，中位生存時(shí)間24個(gè)月；對(duì)照組丟失2例，中位生存時(shí)間22個(gè)月。觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，平均生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，12，24，36個(gè)月生存率均高于對(duì)照組，上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。兩組患者治療完成后生存時(shí)間分布有明顯差異(χ2=47．346，P＜0．01）。

表4 兩組患者復(fù)發(fā)和生存情況比較[例（%）]

圖1 兩組患者治療完成后生存曲線比較

3 討論

肝癌主要是由肝動(dòng)脈分出的腫瘤滋養(yǎng)血管供應(yīng)整個(gè)瘤體，阻塞供血?jiǎng)用}，癌細(xì)胞則擴(kuò)展緩慢。在阻塞動(dòng)脈時(shí)灌注化療藥物實(shí)施栓塞性化療，可有效提高化療藥物濃度，避免了肝臟的首過(guò)消除效應(yīng)，較全身使用抗腫瘤藥物具有比較優(yōu)勢(shì)，可明顯提高患者帶瘤生存期，因此對(duì)不適宜手術(shù)切除的中晚期PHC患者而言，TACE是較理想的姑息性治療方案。但缺氧可以上調(diào)血管生成因子水平并刺激肝臟腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[6]，即便實(shí)施多次栓塞性化療仍不能徹底殺滅腫瘤，尤其是周邊腫瘤，腫瘤內(nèi)血管再生長(zhǎng)后極易引起復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期療效不佳[7]；且肝癌患者本身肝功能受損，免疫功能減弱，實(shí)施TACE術(shù)后，栓塞后的肝臟灌注不足，加之化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，作用于肝細(xì)胞及會(huì)造成一過(guò)性肝損害，且對(duì)正常組織器官有不同程度損傷[8]。因此，提高TACE術(shù)臨床療效，減輕栓塞化療后的毒副反應(yīng)一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

本研究中，栓塞性化療采用的5-FU+EPI+MMC是臨床治療胃腸道腫瘤的一線方案。5-FU為嘧啶類(lèi)一線抗腫瘤藥物，可抑制嘧啶核苷酸限速酶-胸苷酸合成酶的活性，能阻斷脫氧核糖烏苷酸細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成[9]。EPI為半合成蒽環(huán)類(lèi)非特異性化療藥物，可直接嵌入DNA堿基對(duì)，阻礙DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，在G2期終止有絲分裂，同時(shí)還能破壞腫瘤細(xì)胞膜及亞細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)與功能[10]。MMC屬細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，其烷化活性基團(tuán)可與腫瘤細(xì)胞DNA鏈交叉連結(jié)，并活化終末剪切酶Caspase-3和 Caspase-8，解聚DNA，也可下調(diào)凋亡抑制蛋白FLIP基因mRNA水平，加速癌細(xì)胞凋亡[11]。白云磊[12]采用該方案行 TACE治療，近期臨床有效率47．3% ～59．4%。本研究中經(jīng)3個(gè)周期TACE后，近期有效率為50．00%。

斑蝥酸鈉維生素B6注射液是由斑蝥素與維生素B6配制而成的抗腫瘤復(fù)方制劑。斑蝥素是從斑蝥體內(nèi)提取的一種單萜烯類(lèi)物質(zhì)，既往研究表明，其可抑制腫瘤細(xì)胞核酸代謝和蛋白質(zhì)合成，減少腫瘤細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取，影響RNA和DNA的生物合成；刺激巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和多形核白細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素，提高機(jī)體體液免疫，且增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[12]。斑螫素能有效刺激骨髓活性，具有獨(dú)特的升白細(xì)胞的作用[13]。武振明等[14]通過(guò)斑蝥素聯(lián)合介入化療治療中晚期肝癌，結(jié)果顯示斑蝥素組近期總體有效率（75．6%）與24個(gè)月生存率（29．3%）遠(yuǎn)高于對(duì)照組（48．7%和17．7%）。本研究結(jié)果表明，觀察組近期總體有效率和臨床獲益率均高于對(duì)照組，帶瘤生存時(shí)間、36個(gè)月生存率均高于對(duì)照組，術(shù)后CT結(jié)果顯示觀察組腫瘤新生血管明顯減少，減少了腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，說(shuō)明TACE術(shù)中應(yīng)用斑蝥素并化療藥物減半的近遠(yuǎn)期療效亦能達(dá)到甚至優(yōu)于對(duì)照組水平。同時(shí)，由于觀察組化療藥物劑量減半，化療毒副反應(yīng)較對(duì)照組有所下降，尤其表現(xiàn)在觀察組白細(xì)胞下降比例與胃腸道反應(yīng)比例較對(duì)照組低15%以上。

綜上所述，斑蝥酸鈉維生素B6注射液在化療中可發(fā)揮減毒增效作用，對(duì)不能手術(shù)的中晚期PHC患者在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合使用斑蝥素具有延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高遠(yuǎn)期生存率的趨勢(shì)，且能夠降低化療藥物劑量，減少藥物毒副反應(yīng)。

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R969.4；R979.1

A

1006-4931(2015)05-0072-03

2014-10-27)