改變組織聲環境增效高強度聚焦超聲方法研究進展

唐瑞遙綜述，陳錦云審校

（重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地——重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶400016）

改變組織聲環境增效高強度聚焦超聲方法研究進展

唐瑞遙綜述，陳錦云審校

（重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地——重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶400016）

超聲療法； 羥基磷灰石； 高強度聚焦超聲； 改變聲環境； 能量沉積

自1927年Wood等[1]首次報道高強度超聲波的生物效應以來，經多年發展，在對實體腫瘤及非腫瘤疾病的治療方面的安全性及有效性已得到廣泛認可[2-5]。但隨著高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）組織內傳播的距離越長其能量呈指數衰減，導致能到達靶治療區域的能量明顯減少；同時，靶治療區域的血供越豐富，治療時被循環血液帶走的能量也越多[6]，所以，治療位置較深或血供豐富的病灶就需要更多的HIFU能量沉積才能達到消融的目的。雖然，可通過提高升功率、延長輻照時間等方法增加HIFU能量沉積達到消融的目的，但會增加相應的治療風險[7]。多年來許多學者就如何提高HIFU療效做了大量工作，而改變組織聲環境（changing acoustic environment in tissue，CAET）是一個重要方向。

組織聲環境是指HIFU治療時組織特有的結構、密度、血液供應及功能狀態所表現出來的影響超聲傳播和能量沉積的因素。CAET則可理解為用某種方法改變組織結構、密度、血液供應和功能狀態，從而改變組織固有的聲學性質，以達到增加超聲能量沉積的目的[8]。CAET能減少HIFU治療劑量，降低并發癥發生率。現將如何通過CAET提高HIFU能量沉積研究進展綜述如下。

1 向靶組織內引入具有高聲阻抗、高非線性參數物質

超聲波在2種不同媒質的界面上會發生反射和透射，2種媒質的聲阻抗差異決定了反射和透射能量分配，所以，若2種生物組織的聲阻抗差異越大，二者間越易激發高溫。靶組織內引入高聲阻抗物質后可增加超聲波反射面，有助于將聲能轉變為熱能，進而有利于能量在靶組織內沉積。碘化油是較早被應用于增強HIFU能量沉積的高聲阻抗物質[9]。1997年程樹群等[10]通過碘化油聯合HIFU損傷離體豬肝實驗證實了碘化油對HIFU具有協同增效作用。Li等[11]進行了碘化油聯合HIFU損傷離體子宮肌瘤的研究，將碘化油或生理鹽水注入離體子宮肌瘤中心發現，給予相同參數HIFU輻照后碘化油組子宮肌瘤凝固性壞死體積及HIFU輻照后4 min超聲灰度增強面積均較對照組明顯增大，同樣證實了碘化油對HIFU能量沉積的協同作用。除碘化油外，高聲阻抗物質還有納米磁性顆粒、高吸水性樹脂及羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）等。李全義等[12]將不同直徑大小（80～90、200～300 nm）納米磁性顆粒分別均勻分布在蛋白凝膠體模中，用同一種HIFU劑量輻照實驗組及空白對照組，結果表明，含80～90 nm磁性顆粒實驗組與空白對照組比較未見增效，而含200～300 nm磁性顆粒實驗組與空白對照組比較損傷面積增大3倍多，差異有統計學意義（P＜0.01）。表明隨著納米磁性顆粒粒徑的增大，增效作用逐漸增強；納米磁性顆粒粒徑為200 nm時隨著納米磁性顆粒密度增加，增效作用逐漸增強；能否提高療效取決于納米磁性顆粒密度和大小等固有參數。基于以上理念，Zhang等[13]對高吸水性樹脂在離體棘球蚴原頭節殺傷的HIFU增強作用研究同樣驗證了引入高聲阻抗物質可增加能量沉積，增強HIFU熱效應。

2 改變靶組織本身聲學特性

HA作為具有高聲阻抗及非線性參數的物質，在短時間內引入靶組織后其協同HIFU能量沉積的原理大致與納米磁性顆粒相同。但因其被證明有一定的細胞毒性，故其被引入靶組織一定時間后可引起細胞結構及功能產生變化，從而使HIFU對靶組織熱效應明顯增加。劉麗萍等[14]將納米羥基磷灰石混懸液注入新西蘭大白兔耳緣靜脈，24 h后再對其肝臟進行HIFU輻照，結果顯示，納米羥基磷灰石組焦域處瞬時溫度均較生理鹽水組明顯升高，且隨著納米羥基磷灰石用量增加，焦域處溫升增加。不同納米羥基磷灰石劑量組所形成的凝固性壞死灶體積均較相應的生理鹽水組明顯增大。隨著納米羥基磷灰石用量增加，組織凝固性壞死體積增大。表明HA可改變動物肝臟組織結構和生物特性，從而改變肝臟組織與聲波的相互作用，增強HIFU對肝臟組織的作用效應。

無水乙醇是另一種可改變靶組織聲學特性的物質，局部注射可使靶組織細胞蛋白質凝固，細胞變性、壞死、脫水固縮等，以此改變組織結構、生物狀態及聲學特性，從而有利于HIFU能量沉積。Chen等[15]在HIFU消融離體牛肝的研究中發現，注射無水乙醇組靶組織瞬間升溫及產生空化效應所需的超聲能量較對照組明顯降低，與此同時，可使組織內產生更多的惰性空化核。

3 改變靶組織血液供應

隨著靶組織血流供應的減少或中斷，被血液流動帶走而丟失的超聲能量也會減少，超聲能量更易在靶組織內沉積，減少了形成單位體積凝固性壞死所需要的HIFU治療劑量。Huang等[16]應用計算機模擬技術研究血管直徑及血流速度對熱消融治療的影響，結果表明，在熱消融治療中在總血液灌注量相同的前提下血管直徑對靶組織溫度無明顯影響，但靶區域的血流灌注量越少對靶組織的溫度影響也越小。陳錦云等[17]在HIFU消融子宮肌瘤的研究中發現，血液供應量與消融所需劑量呈正相關。目前，在 HIFU治療中動脈栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）技術是減少靶組織血流灌注的重要方法之一。Wu等[18]在TAE聯合HIFU治療晚期肝癌的研究中發現，TAE術后再進行HIFU消融治療可明顯減少消融單位體積腫瘤所需的超聲能量，并且治療時間及輻照時間也顯著縮短。

目前，在子宮肌瘤的HIFU消融治療中縮宮素是最常用的增效劑[19]，有研究表明，縮宮素可有效減少病灶血液供應。Huang等[20]在HIFU治療子宮肌瘤的研究中發現，縮宮素組單個靶點達到60℃所需能量、時間及升高1℃所需能量均較對照組低，從而證實，縮宮素能明顯降低超聲消融治療子宮肌瘤所需能量，縮短治療時間，從而提高療效。Zhang等[21]將縮宮素用于子宮腺肌癥HIFU治療中亦證實其能明顯降低治療腺肌癥病灶所需超聲劑量，提高療效。

4 引入空化核，增強HIFU空化效應損傷

熱效應和空化效應是HIFU消融的2個主要機制[22]。微泡造影劑與靶組織之間有顯著的聲阻抗差，有利于HIFU能量沉積，增強HIFU熱效應殺傷作用，與此同時，還可增加靶組織單位體積內空化核數量，增強空化起始效應，增強HIFU空化效應對靶組織的破壞作用。Yu等[23]對新西蘭兔腎臟進行HIFU消融研究時發現，注射微泡造影劑組組織壞死率較對照組增加3倍多，從而證明微泡造影劑可提升HIFU療效。Kaneko等[24]也通過研究發現，微泡造影劑——Levovist可使HIFU對兔肝臟組織所產生的壞死范圍顯著增大。但付麗媛等[25]在研究微泡造影劑對HIFU消融活體羊肝的增效效應時發現，雖然，微泡造影劑可協同增效HIFU，但使用過大劑量微泡造影劑會提高鄰近組織臟器損傷的風險，其推測這可能與微泡擊破產生大量自由基有關。因此，基于對安全性及可控性的考慮，目前，使用微泡造影劑增效HIFU消融并未得到廣泛推廣應用，僅在子宮肌瘤的HIFU消融治療中有文獻報道。雖然，微泡增效作用確切，但其明顯增加了皮膚損傷等風險[26-27]。

5 HIFU二次輻照增效

目前，國內外研究最多的是將碘化油、微泡造影劑、納米羥基磷灰石等外界物質引入靶組織內，從而達到CAET的目的。但上述物質引入操作不便及其本身的不良反應等因素限制了其應用與發展。有研究發現，低劑量超聲輻照能對靶組織造成一定損傷，從而達到改變靶組織自身聲環境增效HIFU消融的目的。張奕等[28]通過對HIFU二次輻照兔肝VX2移植瘤的研究證明，二次輻照能達到與一次性消融相同的療效，預輻照組與對照組總治療時間相當，但每次輻照時間與劑量大大減少，提高了HIFU損傷效率，降低了并發癥發生率。鄒海蓉等[29]通過進一步研究發現，經低劑量HIFU輻照1 d后靶組織發生了一系列病理損傷改變，如不明“空泡”增多、出現病理脂滴及包膜缺損等，其推測這些病理性損傷能改變靶組織聲環境；同時，他們還發現，隨著首次輻照功率的增加，增效作用越明顯。但并不是首次輻照功率越大越好，而隨著首次輻照功率增大，安全性會受到威脅。

綜上所述，CAET是目前增加HIFU能量沉積、提高HIFU效率的重要方向，而CAET方法及措施繁多，每種方法均有明顯缺點及不足，限制了其臨床推廣應用。碘化油及無水乙醇多用于惡性實體腫瘤的消融治療，但其給藥操作復雜且有創；HA容易沉淀，且在組織中不能均勻分布，導致其給藥途徑受到限制；縮宮素在子宮肌瘤及子宮腺肌病HIFU治療中應用效果較好、安全性高，但其應用范圍局限；雖然，微泡造影劑增效的效果明顯，但因其穩定性及可控性差，且不可持續給藥限制了其應用；低劑量HIFU二次輻照增效研究起步較晚，其具體增效機制尚不明確，相對其他方法尚需進行大量的相關研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.013

：A

：1009-5519（2015）11-1635-03

2015-03-16）

國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）資助項目（2011CB707900）。

唐瑞遙（1987-），男，湖南寧遠人，碩士研究生，主要從事高強度聚焦超聲治療良性腫瘤疾病方面的研究；E-mail：tangruiyao@hotmail.com。

陳錦云（E-mail：chenjinyun2006@126.com）。