萬古霉素不同給藥方式對血清蛋白代謝的影響*

萊蕪市科技局專項科研立項項目(20120318)

楊逢永　吳玉成　郭立峰　陳　晨　段崇浩　李學軍

泰山醫學院附屬萊蕪市人民醫院ICU，山東省萊蕪市　271199

萬古霉素不同給藥方式對血清蛋白代謝的影響*

*萊蕪市科技局專項科研立項項目(20120318)

楊逢永吳玉成郭立峰陳晨段崇浩李學軍

泰山醫學院附屬萊蕪市人民醫院ICU，山東省萊蕪市271199

ICU患者由于病情危重及多器官損害、免疫系統受損、營養支持不足、有創性操作治療、呼吸機支持以及長期住院抗生素治療，容易發生多重耐藥菌(Multidrug Resistant，MDR)感染。革蘭氏陽性菌感染特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)感染更加引人注目。萬古霉素是治療MRSA感染的首選藥物，藥典記錄萬古霉素的主要副作用為腎功能損害，腎功能損害后致血清蛋白經腎丟失引發蛋白代謝異常[1]。為減輕萬古霉素腎毒性，筆者所在科室自2013年2月以來引入PK/PD模型引導指導抗生素給藥。本研究回顧性分析開展PK/PD模型引導抗生素治療方案[2]之前按照常規給予萬古霉素治療52例及按照PK/PD模型引導給藥44例患者臨床資料，比較兩種方式對腎功能及血清蛋白代謝的影響，為萬古霉素的藥理學研究提供臨床依據。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月-2013年12月我院ICU收住患者中根據癥狀、體征、肺部影像學及痰培養結果確診為MRSA肺炎并排除基礎腎病、低蛋白血癥患者共96例。男65例，女31例，中位

年齡58歲(23～72歲)。其中在我科開展PK/PD模型引導抗生素治療方案之前(常規給藥組)52例，2013年2月后開展PK/PD治療組患者44例(PK/PD組)。兩組患者用藥前尿微量蛋白陽性率監測無差異，患者一般條件如年齡、性別、基礎肝腎功能方面也無差異。

1.2用藥方法常規給藥組按照藥品說明書給予萬古霉素抗感染：萬古霉素1g /12h靜滴，每次滴注時間不小于1h；PK/PD組：根據萬古霉素藥代動力學參數t1/2α=0.36h，Vd=0.38L/kg，t1/2β=9.85h，CL=0.063L/min，以肌酐清除率計算獲得的給藥劑量作為維持治療量，維持血藥濃度達到指南推薦范圍15～20mg/L[2]。

1.3監測指標為監測萬古霉素對腎功能及血清蛋白代謝的影響，所有患者用藥前、后收集清潔未污染尿液10ml，離心5min,取上清液，6h內檢測尿微量蛋白。采用免疫比濁法檢測尿β2-微球蛋白(β2-MG)、α1-微球蛋白(α1-MG)、轉鐵蛋白(TRF)、微量白蛋白(mAlb)。檢查結果超過正常值為陽性[3]。

治療前兩組患者尿蛋白陽性率監測無統計學差異，比較兩種不同給藥方法后尿蛋白陽性率差異。

1.4統計學處理統計學處理應用SPSS11.5軟件包進行，率的檢驗采用卡方檢驗,P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

常規給藥組β2-MG、α1-MG、TRF、mAlb陽性檢出率明顯高于PK/PD組，結果見表1。

表1　兩種給藥方式萬古霉素治療后尿蛋白

注：與PK/PD組比較，*P<0.05。

3討論

蛋白質是生命體的物質基礎，是生命體各種功能的直接執行者，其結構及在血液中濃度改變將導致生命體功能紊亂。許多藥物進入機體后能夠對機體內的蛋白質產生毒性作用從而使其變性或功能喪失，也有的藥物通過腎功能損害引起或加劇蛋白經腎丟失，從而引起蛋白代謝功能紊亂。萬古霉素是糖肽類抗生素，主要以原形從腎小球濾過，經過近端腎小管重吸收和分泌而排泄，腎功能損害為其主要副作用。既往研究發現萬古霉素應用后可使腎小球基底膜損害，β2-微球蛋白(β2-MG)、α1-微球蛋白(α1-MG)、轉鐵蛋白(TRF)、微量白蛋白(mAlb)等微量蛋白可從損害的腎小球基底膜丟失，所以臨床將尿微量蛋白檢測作為反應萬古霉素引起腎損害的主要標志物[3，4]。

藥代動力學研究表明萬古霉素在不同機體內的藥代動力學過程存在較大變異性。按照藥典標注用藥(1g/12h靜滴)在不同人體血藥峰濃度(Peak Concentration,Cmax)為10~40mg/L，谷濃度(Trough Concentration,Cmin)為5～20mg/L。藥物代謝過程及血藥濃度差異對腎臟功能影響亦有顯著變化。既往研究發現對腎功能正常患者，萬古霉素1g/12h靜滴或0.5g/8h靜滴后尿微量蛋白β2-MG、α1-MG、TRF、mAlb陽性檢出率分別達到52.5%、42.5%、46.5%和50.0%[2，5]，同本研究的結果具有一致性。

臨床重癥患者的體內藥代動力學研究表明，由于患者存在的疾病狀態、臟器功能改變、水腫帶來的分布變化、高動力循環狀態、感染部位灌注改變以及正壓通氣和血液凈化等生命支持治療的干預，萬古霉素的藥代動力學參數較正常患者存在更大變異性[6]，因此根據個體差異監測血藥濃度，根據PK/PD模型隨時調節萬古霉素負荷劑量對維持重癥患者穩定血藥濃度，并減輕腎損害具有重要意義。

重癥患者藥代動力學過程符合多室模型，藥代動力學參數與患者年齡及肌酐清除率呈現相關性，并受血漿蛋白水平影響。根據萬古霉素藥代動力學參數t1/2α=0.36h， Vd=0.38L/kg，t1/2β=9.85h，CL=0.063L/min，以肌酐清除率計算獲得的給藥劑量作為維持治療量，維持血藥濃度達到指南推薦范圍15～20mg/L[2，7]。本研究PK/PD模型以上述參數用藥治療44例，發現尿微球蛋白檢出率較常規用藥顯著下降，β2-MG、α1-MG、TRF、mAlb陽性檢出率分別25.0%、29.5%、27.3%和36.4%。

谷濃度有效維持是藥物療效保證的重要指標。本研究通過臨床病例收集資料表明通過PK/PD給藥模式可將萬古霉素血藥濃度保持在相對穩定的動態變化區間內，保證了在高代謝和高動力循環狀態危重患者中的藥物療效。尿微量蛋白檢出率的下降表明了PK/PD模式的主要優勢，在不減弱抗感染效率的情況下降低對腎臟的損害。當然結合患者用藥前后相關血清蛋白濃度變化、尿蛋白陽性率的變化等綜合檢測對該研究具有更重要的價值，這需要更大樣本更多指標的臨床研究，以便為萬古霉素臨床藥理學和毒理學研究提供依據。

參考文獻

[1]萬古霉素臨床應用中國專家共識(2011版).中國新藥與臨床雜志, 2011，30(8)：561-573.

[2]單悌超. 重癥患者中萬古霉素臨床藥代動力學研究〔D〕.濟南：山東大學，2011.

[3]李瑾，殷少軍，李薇,等.血清抑光素C、尿微量蛋白聯合檢測在萬古霉素致早期腎損害中的應用〔J〕.實用藥物與臨床,2012，15(5)：276-278.

[4]汪復,朱德妹, 胡付品，等.2009年中國CHINET細菌耐藥性監測〔J〕.中國感染與化療雜志, 2010，10(5):325-334.

[5]Klevens RM, Morrison MA, Nadle J,etal.Invasive methicillin-resistant Staphylo- coccus aureus infections in the United States〔J〕.JAMA,2007，298(15):1763-1771.

[6]Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotscahfer JC,etal.Vancomycin Therapeutic Guide- lines: A Summary of Consensus Recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists〔J〕.Clin Infect Dis, 2009，49(3):325-327.

[7]Howden BP,Davies JK,Johnson PD,etal.Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus,including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains:resistance mechanisms,laboratory detection,and clinical implications〔J〕.Clin Microbiol Rev,2010，23(1):99-139.

(編輯雅文)

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摘要目的：探討萬古霉素不同給藥方式對血清蛋白代謝的影響。方法：回顧性分析ICU既往收治MRSA感染患者96例，在我科開展PK/PD模型引導抗生素治療方案之前按照常規給予萬古霉素治療52例及按照PK/PD模型引導給藥44例，比較兩組治療后尿微量蛋白陽性率差異。結果：PK/PD治療組患者尿微量蛋白陽性率明顯低于常規給藥組。結論：PK/PD模型引導萬古霉素治療優化方案可以明顯減輕患者腎損害，維持血清蛋白代謝的穩定。

關鍵詞萬古霉素血清蛋白尿微量蛋白PK/PD模型引導

The Influnce of Vancomycin on Serum Proteins by Two Different Administration

YANG Fengyong,WU Yucheng,GUO Lifeng,etal.DepartmentofICU,thePeople’sHospitalofLaiwuCityAffliatedTaishanMedicalCollege,ShandongProvince271199

ABSTRACTObjective:To discuss the influence of Vancomycin on serum proteins by two different administration.Methods:A total of 96 patients infected with MRSA administrated Vancomycin by two different ways,the conventional way and the PK/PD modeling guiding way.Then compare positive rate of urinary microproteins of two groups.Results:The positive rate of urinary microproteins of group conventional way was significantly higher than that of group PK/PD Modeling Guiding way.Conclusion:Application of Vancomycin by PK/PD Modeling Guidingway can significantly reduce renal damage and Maintain concentration of serum proteins stable.

KEY WORDSVancomycin,PK/PD Modeling Guiding,Serum proteins,Urinary microproteins

收稿日期2014-12-09

中圖分類號：R978

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)07-0844-02