不同頻率經顱磁刺激治療帕金森病的研究進展

李柄佑，楊從敏綜述，金榮疆審校

（1.成都中醫藥大學，四川成都610075；2.成都中醫藥大學針灸推拿學院/第三附屬醫院，四川成都610075）

不同頻率經顱磁刺激治療帕金森病的研究進展

李柄佑1，楊從敏1綜述，金榮疆2審校

（1.成都中醫藥大學，四川成都610075；2.成都中醫藥大學針灸推拿學院/第三附屬醫院，四川成都610075）

帕金森病； 經顱磁刺激； 物理治療技術； 大腦皮層/病理學； 電生理學

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作為一種非侵入技術，為帕金森病的治療開辟了新的領域，成為繼藥物、手術、干細胞移植等治療方法后又一可靠的治療方法。但同樣存在一個重要問題，對治療起決定作用的參數國際上至今無統一的標準，甚至存在較大的爭議，許多研究結果互相矛盾，這給臨床工作帶來了一定的困惑，因此，需要進一步的研究，探索更科學合理的刺激方法，優化治療方案。

1 帕金森病（Parkinson′s disease，PD）的概述

PD即震顫麻痹，是一種常見于老年的神經系統變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主征。我國65歲以上人群總體患病率為1 700/10萬，與歐美國家相似，患病率隨年齡增加而升高，男性稍高于女性。其病理變化有兩大特征，其一是黑質多巴胺能神經元及其他含色素的神經元大量丟失；其二是在殘留的神經元胞質內出現嗜酸性包涵體，即路易小體[1]。

目前對PD的治療，無論是藥物或手術，只能改善癥狀，不能有效地阻止病情的發展。TMS誕生已有20多年，隨著科研和臨床應用規模的擴大，數據不斷積累，對TMS的作用及機制認識越來越深刻，現在越來越多地應用于臨床治療。已有研究發現，TMS治療PD有效，其中重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）不僅可以改善PD患者的運動遲緩、步態障礙等癥狀，且療效顯著，現將有關高、低頻rTMS對PD的治療研究綜述如下。

2 高、低頻rTMS的作用機制

rTMS利用時變磁場作用于大腦皮質產生感應電流，不同頻率刺激可導致不同結果，低頻刺激（≤1 Hz）抑制局部皮質興奮性并導致局部腦血流和代謝的降低；高頻刺激（＞5 Hz）提高局部皮質興奮性，增加局部腦血流和代謝[2]。

2.1 高頻rTMS對PD的作用機制 （1）誘導腦內多巴胺的釋放。Ohnishi等[3]研究發現，在PD模型猴子的初級運動皮質區（M1區）給予5 Hz rTMS的刺激，可促進腹側紋狀體內源性多巴胺的釋放。國外有研究[4-5]在運動皮質或者運動相關背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）給予25 Hz的rTMS刺激，患者血清多巴胺水平迅速增高，并可使患者的帕金森綜合評分量表（UPDRS）的評分顯著降低。（2）調節大腦皮質網絡功能。通常認為，PD患者的輔助運動區（SMA）（通常包括SMA前區）和DLPFC活動降低少，頂葉和外側運動前區的功能活動增多，然而頂葉和外側運動前區的功能活動增多被認為在運動系統中具備神經適應性和可塑性，從而代償PD患者皮質-基底節-丘腦通路的缺陷。高頻rTMS可增加皮質機能減退區的活性和興奮性，有目的地改善患者的相應的臨床功能[6]。（3）調節皮質的抑制環路。Siebner等[7]報道，在運動區給予5 Hz的閾下刺激，rTMS對PD患者雙背側骨間肌經顱誘發靜息期（CSP）的影響與多巴胺能藥物對CSP產生作用類似，都能使CSP延長。而PD中可能存在運動皮質抑制減弱，皮質內抑制環路的活動延遲，高頻rTMS通過調節皮質的抑制環路而發揮作用。

2.2 低頻rTMS對PD的作用機制 （1）與改變某些基因的表達有關。袁婧[8]研究發現，給PD大鼠0.5 Hz rTMS刺激后，能減輕其行為學病態變化，同時可上調在紋狀體內早基因（immediately early genes，IEGs）c-fos的編碼蛋白c-Fos的表達，c-Fos可調控眾多影響神經功能的靶基因表達，它的出現是神經細胞生物合成的早期標志之一，據此推測，低頻rTMS對PD的治療與此有關。（2）與影響神經營養因子的分泌有關。rTMS可使腦內源性生長因子mRNA在海馬、頂葉和梨狀區皮質的表達明顯增高。當進行低頻rTMS治療后，在海馬區可以見到苔狀纖維芽生[9]。林宏等[10]發現，1 Hz rTMS治療 14 d后，PD模型大鼠蒼白球外側部和腹側蒼白球高相對分子質量微管相關蛋白（HMW MAP-2）染色明顯增強，纖維明顯增粗，表明rTMS可能通過樹突重塑導致傳遞的變化而發揮其臨床作用。（3）抑制多巴胺的分解。Shimamoto等[11]報道，PD患者在接受3～4個月，每周1次，0.2 Hz rTMS治療后，腦脊液內多巴胺代謝產物高香草酸（HAV）的濃度顯著降低，臨床觀察到PD癥狀改善，這種效應被解釋為多巴胺的分解受到了抑制。（4）調節氨基酸神經遞質。袁婧[8]在PD大鼠紋狀體內觀察到異常升高的甘氨酸（glycine，Gly）和γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）是基底節區氨基酸神經遞質傳遞病變的特點，通過低頻rTMS治療后能調節這種異常變化，推測人類也有可能有此變化。

3 高、低頻rTMS治療PD的研究進展

rTMS已經廣泛地應用于PD的治療，而且療效肯定。但是由于PD的發病機制及其病理生理并沒有完全研究清楚，因此rTMS的治療頻率并無統一，且存在較大的爭議。

3.1 PD患者的低頻rTMS治療 目前的研究表明，PD患者靜息期的皮質興奮性增高[12]。因此，臨床上有人認為應該用低頻rTMS治療PD，并且取得了一定的療效。Arias-Carrion等[13]報道，給予PD患者右側小腦區1Hz的rTMS治療后，PD患者上肢的隨意運動功能得到明顯改善。Kodama等[14]報道，給予肌張力障礙患者雙側初級運動區頻率為0.9 Hz的rTMS治療后，肌張力障礙和步態障礙得到明顯改善，UPDRS評分也降低。這些研究表明，低頻率的rTMS能降低皮質的應激性，從而起到對PD患者運動障礙治療的作用。國內的研究報道還表明，低頻rTMS對改善PD運動障礙癥的作用，尤其是對伴有抑郁及焦慮情緒的患者尤為合適[15-16]。

3.2 PD患者的高頻rTMS治療 相反，目前報道更多是高頻rTMS對PD的治療。Hamada等[17]在一次隨機雙盲試驗中，將90例PD患者隨機分為兩組，一組在輔助運動區（SMA）給予5 Hz rTMS，另一組給予假刺激。與假刺激組相比，磁刺激組UPDRS評分運動評分及總分都產生顯著提高，結果表明，5 Hz rTMS可以明顯改善PD患者運動障礙癥狀。Lomarev等[18]報道，其給予PD患者運動皮質或者運動運動相關的DLPFC 25 Hz rTMS的治療后，其UPDRS評分明顯降低。這與國內的報道一致[19-20]。國內的研究還表明，高頻rTMS不但可以明顯改善PD患者運動功能和日常生活活動能力，也可以對PD患者精神行為和抑郁焦慮情緒起到緩解的作用[20-21]。國外有Meta分析顯示，針對PD患者的運動癥狀，高頻刺激可顯著緩解，而低頻刺激無明顯改善[22]。同樣，國內的最近Meta分析[23]與國外的結果一致，并且國內的臨床研究也有類似的報道[24-25]。

3.3 不同類型的PD患者給予不同頻率的rTMS治療 與國內外的其他研究不同，鄭秀琴等[26]把PD患者分為僵直型與震顫型分別加以研究，得到了與其他人不同的結果。其結果顯示，健康對照組運動誘發電位（MEP）的運動閾值（RMT）為（45.86±6.37）%，強直型PD患者治療前MEP的RMT為（55.50±7.20）%，提示強直型PD患者皮質興奮性降低或被抑制，經5 Hz高頻rTMS治療后，其MEP的RMT恢復至（46.30±4.00）%，UPDRS總分也明顯降低，運動功能試驗評分也明顯好轉；而0.5 Hz低頻rTMS治療后未見明顯效果，提示對于強直型PD患者，高頻rTMS較低頻rTMS治療更能顯著提高PD患者皮質興奮性和改善其運動功能；而震顫型PD患者治療前MEP的RMT為（33.60±4.80）%，明顯低于健康對照組的（45.86±6.37）%，提示震顫型PD患者皮質興奮性增加，經高頻rTMS治療后，其局部皮質興奮性更高，使得MEP的RMT進一步降低為（30.80±5.60）%，患者UPDRS總分及運動功能評分非但沒有改善，反而有所加重，但此效應與治療前相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。但是震顫型PD患者經0.5 Hz低頻rTMS治療后，其增高的皮層興奮性被抑制，RMT較治療前明顯增加，UPDRS總分及運動功能評分也得到明顯改善。

4 小結與展望

4.1 rTMS治療參數缺乏統一的標準 rTMS作為一種無痛、無創傷的綠色治療方法，為PD的治療開辟了新的領域，成為繼藥物治療、手術治療、干細胞移植等治療方法后又一可靠的治療方法。有的研究表明低頻rTMS能明顯改善PD患者的運動障礙癥狀。相反，國內外的meta分析及臨床研究結果表明，針對PD患者的運動癥狀，高頻刺激可顯著緩解而低頻刺激無明顯改善。上述各種相互矛盾的研究結果使臨床醫生在對PD治療時對高低頻的選擇存在很大的疑惑。然而作者認為，國內鄭秀琴等[26]的研究為PD的治療指明了一個方向。

4.2 PD患者皮層興奮性的改變 目前的臨床研究及動物實驗[27-28]表明，PD患者或模型大鼠的大腦興奮性增高。但以前的研究存在的一個明顯不足，對PD患者大腦皮層興奮性的研究太過籠統。因為臨床上PD患者可分為僵直型和震顫型2種，PD患者僵直和震顫產生的病理生理機制并不相同。目前的研究表明，PD患者蒼白球神經元活動發生明顯改變，PD患者僵直癥狀的出現與其放電頻率降低有關，震顫癥狀的出現與其簇狀放電相關。僵直型PD患者的蒼白球受到抑制、放電頻率降低，導致神經興奮性降低，繼而蒼白球一丘腦底核的投射纖維GABA釋放減少，丘腦底核去抑制，進而導致基底神經核輸出核團興奮性增強，丘腦和大腦皮質運動區受到抑制，最終導致運動減少和僵直癥狀[29]。震顫型PD患者的蒼白球（GP）神經元的放電模式趨于一致和同步化，這種一致和同步化改變了基底節神經元的正常電生理活動，進而使這一環路中有節律性發放活動的神經元活動增強并同步化，最后導致運動皮質的節律性興奮而產生震顫[30]。因此僵直型與震顫型PD患者大腦皮層興奮性變化有可能不同，所以不應該對PD患者的皮層興奮性進行籠統的研究。而國內鄭秀琴等[21，26]的研究則彌補了上述不足，并且得到了不同的研究結果，其研究表明，與正常人相比僵直型PD患者皮質興奮性降低或被抑制，震顫型PD患者皮質興奮性提高。

綜上所述，不同類型的PD患者皮層興奮性改變并不相同，僵直型PD患者皮質興奮性降低或被抑制，震顫型PD患者皮質興奮性提高。然而不同頻率的刺激對大腦皮層興奮性產生的作用也不相同，低頻刺激（≤1 Hz）可以抑制大腦局部皮質興奮性，高頻刺激（＞5 Hz）提高局部皮質興奮性。因此，對不同類型的PD患者統一給予高頻或者低頻治療，不能得到一個滿意的結果，或者得到相互矛盾的結論也就不足為奇了。針對以僵直癥狀為主的PD患者，建議給予高頻rTMS治療，對于以震顫癥狀為主的PD患者，給予低頻rTMS治療。在應用rTMS對PD的治療過程中，通過提供更細化的治療方案，有可能取得更好的臨床效果。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.017

A

1009-5519（2015）20-3091-03

2015-05-12）

李柄佑（1989-），男，河北承德人，在讀碩士研究生，主要從事腦血管疾病的臨床與基礎研究；E-mail：237757989@qq.com。

金榮疆（E-mail：341765713@qq.com）。