神經元特異性烯醇化酶在小細胞肺癌診治中的作用研究進展

鄭 崢綜述，王玉波審校

（第三軍醫大學第三附屬醫院野戰外科研究所呼吸內科，重慶400042）

神經元特異性烯醇化酶在小細胞肺癌診治中的作用研究進展

鄭 崢綜述，王玉波審校

（第三軍醫大學第三附屬醫院野戰外科研究所呼吸內科，重慶400042）

癌，非小細胞肺； 神經元特異性烯醇化酶； 綜述

肺癌目前是最常見的腫瘤之一，已成為全球發病率與病死率最高的惡性腫瘤，而20%～25%的肺癌為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）[1-2]。本文結合近年來神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）與SCLC的研究進展，就NSE在SCLC診斷、治療監測與預后中的作用進行綜述。

1 NSE概述

SCLC是一種起源于神經內分泌細胞的腫瘤，其腫瘤細胞中的NSE含量是正常肺組織的3～35倍。烯醇化酶是糖酵解過程中的一種關鍵酶，其有多種二聚異構體，由3種亞單位α、β和γ組成5種異構酶（αα、αβ、αγ、ββ、γγ）。其中含有 γ亞基的 αγ和 γγ酶異構體稱為NSE，并且以高濃度存在于神經細胞、神經內分泌細胞及這些細胞所引發的腫瘤細胞中。在大多數肺部腫瘤發生早期，其影像學往往尚無明顯改變，但血清腫瘤標志物已有不同程度升高[3]。NSE在SCLC患者的癌細胞中高度表達，可能與其特有神經內分泌的胺前體攝取脫羧細胞（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD）的生物學特性有關。因此，NSE可作為神經內分泌腫瘤及SCLC的一種重要腫瘤標志物[4]。

自20世紀80年代以來，研究者開始著力于SCLC生物標志物的研究，包括血清蛋白、堿性磷酸酶、γ谷氨酰基轉肽酶及血漿NSE均曾有過爭議。近年來有研究指出，血漿NSE水平可能是一種良好的與SCLC診療相關的腫瘤標志物[5]。

2 NSE在SCLC診治中作用

2.1 診斷 21世紀初，有學者開始了關于NSE在SCLC診斷中作用的研究。Pujol等[6]通過一項148例SCLC病例的研究表明，血清NSE可作為SCLC的診斷指標。這一結論在近年來多項研究中得到確認：Franjevic等[5]通過對比328例SCLC患者、717非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者、50例其他縱隔腫瘤患者、205例良性腫瘤、35例非肺部腫瘤及37例健康對照人群后發現，高水平血清NSE可顯而易見地將SCLC與其他組人群相區分，同時，NSE水平對SCLC與NSCLC也起到明顯的區分作用。國內Xue等[4]關于57例SCLC患者的研究也證實上述觀點。郭釗林等[7]對近 5年 96例 SCLC、221例肺纖維化患者及176例健康人血清NSE水平作為對比研究，證實SCLC患者血清NSE水平遠高于另外兩組。目前，通過眾多臨床研究證實，血清NSE已成為臨床公認的SCLC的腫瘤標志物之一，其敏感性可達74%[6，8]。

當患者病情復雜、影響因素多時，NSE往往不能作為診斷SCLC唯一有意義的腫瘤標志物，在這種情況下。有研究指出，多種腫瘤標志物如細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1）、糖鏈抗原125（car bohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcino-embry onic antigen，CEA）及NSE聯合檢測的靈敏度遠高于單項檢測[9-12]，而且對SCLC的診斷價值更大[14]。隨著眾多研究的不斷深入，將NSE與CEA比值作為SCLC的診斷依據，可較好地彌補NSE特異性低的缺陷[15]，不管是其特異性、敏感性還是準確率，均高于單一血清NSE或CEA，且與肺腺癌、肺鱗癌及大細胞肺癌比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。有學者近期通過最新的基因表達式編程方法（gene expression programming，GEP），通過計算機將多種腫瘤標志物直接進行運算與比較，最終得到最合適的聯合檢測方案[15]。

大約有10%～50%的肺癌患者往往都是以胸腔積液為首發癥狀而入院[18]。因此，除血清NSE水平外，臨床上也常用胸腔積液腫瘤標志物作為一種診斷方法來鑒別良、惡性胸腔積液。有學者通過研究胸腔積液中的腫瘤標志物對肺部原發性的腫瘤診斷價值做了分析，發現CEA、CA199的特異性最高，CA125特異性最低[16]。若以CEA+NSE+CYFRA21-1聯合檢測則診斷價值最大，可提高檢測的敏感性至98.9%，陰性預測值至96.6%，且準確性提高至76.0%。而SCLC患者胸腔積液中的NSE敏感性高達95.8%。

2.2 NSE對SCLC的治療監測及預后的意義 一項關于96例SCLC患者的研究顯示，生存期超過1年患者的NSE水平低于生存期未超過1年的患者，且差異有統計學意義（P＜0.05）；此外，Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者與Ⅰ、Ⅱ期患者相比NSE水平明顯升高[7]；Marina等[2]進行了一項針對97例SCLC患者的血清腫瘤標志物研究表明，NSE不管在局限期還是廣泛期患者的預后觀察中都具有積極意義。因此，NSE對SCLC的預后具有預測性。

NSE也可作為SCLC患者化療療效的評判指標[17]。腫瘤的化療過程中，不但殺傷腫瘤細胞，同時對機體正常組織也有一定損傷，因此，準確監測治療效果，及時停止無效化療顯得意義重大。張坤等[18]通過對SCLC患者化療療效觀察指出，NSE對化療更為敏感，30例SCLC患者，通過IP方案（伊立替康65 mg/m2第1、8天聯合順鉑40 mg/m2第2～3天）化療2個周期后，NSE、CEA、CA125水平均出現了下降，且NSE水平下降更為明顯。在化療過程中，NSE水平變化與腫瘤影像學變化有較好的相關性，并且從時間上來說，NSE改變要先于影像學的改變[19]。對于SCLC治療的評價指標目前臨床上大多使用WHO提出的基于影像學變化實體瘤療效評價標準（RECIST）[20]，然而影像學變化往往顯得滯后。卡哈爾江·阿不都外力等[21]對30例SCLC患者進行2周期化療后RECIST評價，分為緩解期患者（PR）20例、穩定期（SD）7例、進展期（PD）3例三組，各組化療前后NSE水平在PR組患者中有明顯下降，而在SD與PD患者中無明顯變化。由于NSE本身是由神經元內分泌細胞產生，其濃度變化與瘤體細胞增殖情況更為密切，因此能更好地反映全身腫瘤負荷的改變[22]。近期一項對11個研究3497例SCLC患者的meta分析表明，NSE水平對SCLC的預后有重要意義[23]；另一方面，與低濃度NSE患者相比，首次化療之前高濃度NSE的SCLC患者預后更差[4]。

除血清NSE水平高低對SCLC的預后有重要意義外，有學者指出NSE的半衰期對腫瘤復發的評估也有指導意義[25]。20世紀90年代末有學者推測NSE的半衰期可能在1個月以內[25]，而NSE半衰期T1/2＞20 d患者腫瘤復發率是T1/2≤20 d的3倍[24]。

而另一方面，有研究指出，90%的癌癥相關死亡事件是由腫瘤的轉移行為所引起的[26]。為此，劉春花等[27]通過研究循環腫瘤細胞（circulation tumour cells，CTCs）時發現，在17例局限期SCLC患者中有9例檢測出CTCs，陽性率達52.9%。而在NSE≥25 ng/mL的36例患者中，CTCs陽性檢出率達83.3%，遠遠高于6例NSE＜25 ng/mL組的CTCs陽性檢出率（33.3%）。說明即使尚未在影像學中表現出腫瘤轉移征象的SCLC，其外周血中可能已經有CTCs的存在。而CTCs陽性檢出率與血清NSE水平也表明NSE水平可能更好地監測SCLC的進展程度。

在對SCLC的中醫中藥治療中，NSE對其療效也起到舉足輕重的評價作用。國內王明麗等[28]對71例SCLC患者進行了中西醫結合治療，其中單純化療33例，中西醫綜合治療38例，化療方案主要采用EP方案（VP-16聯合順鉑）和EC方案（VP-16聯合卡鉑），21 d為1個周期，共6個周期，兩組患者治療后的實體瘤療效評價無明顯差異，但在改善臨床癥狀、生活質量及減少毒性反應等方面，綜合治療組與單純化療組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組在治療過程中NSE均呈下降趨勢，與首診時比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），綜合組血清NSE水平在6次化療后明顯比單純化療組低，同時也更加證實了NSE在SCLC治療監測中的重要意義。

3 小結與展望

SCLC具有惡性程度高，倍增時間短，轉移早且廣泛，對化療、放療敏感，初治緩解率高等特點。且在治療過程中極易發生繼發性耐藥，易復發。據報道，初診SCLC患者中有70%已出現縱隔淋巴結轉移，60%的患者出現遠處轉移病灶[29]，單純接受支持治療的患者中位生存期為5～12周[30]。血清腫瘤標志物是在惡性腫瘤轉移和進展過程中，癌細胞本身分泌或與患者機體本身對癌細胞產生反應所分泌，其特異性強，是惡性腫瘤的典型標記物[31]。

NSE正是起源于神經內分泌細胞。對SCLC的眾多研究顯示，不管是血清NSE水平，還是胸腔積液中的NSE水平，都能作為一種較為全面評價SCLC疾病診療全過程的一種腫瘤標志物。因此，應用NSE作為SCLC的腫瘤標志物，對診斷、疾病監測、預后等有重要作用，為及時發現病情進展、適當調整治療策略提供確切證據，在肺癌的診治方面開辟了新的研究領域。血清腫瘤標志物還有檢測方便快捷、費用低廉、易于推廣的特點，宜作為肺癌患者的常規檢查手段。NSE作為一種理想的腫瘤標志物應用于腫瘤診療的臨床實踐工作中，包括對高危人群的篩查及早期診斷，對于評價化療效果、預測病情變化有一定應用價值，對臨床調整化療方案具有一定指導意義。

然而，在目前的臨床研究中，NSE對SCLC的特異性不如敏感性高，單一的腫瘤標志物具有一定的局限性，可能不能滿足臨床需求，而過多的聯合監測又有可能增加假陽性率。因此，進行適當的SCLC腫瘤標志物聯合檢測，不僅對SCLC的早期診斷、病情進展監測、療效評估、腫瘤復發及轉移均有較大幫助，為臨床治療方案的制訂和改進提供有力依據，也可適當減輕患者的經濟負擔，在診療全過程中體現對患者的關愛。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.10.019

：A

：1009-5519（2015）10-1492-03

2014-11-30

2014-12-15）

鄭崢（1992-），男，新疆烏魯木齊人，主要從事高原軍事醫學研究工作；E-mail：pussionzz@sina.com。

王玉波（E-mail：wangyubo_110@163.com）。