X-連鎖慢性肉芽腫病1例并文獻復習

葛昌玲，李英杰，蔣利萍

（1.雙流縣第一人民醫院，四川成都610200；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶400014）

X-連鎖慢性肉芽腫病1例并文獻復習

葛昌玲1，李英杰1，蔣利萍2

（1.雙流縣第一人民醫院，四川成都610200；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶400014）

肉芽腫病，慢性； 感染； 基因； 抗菌藥/治療應用； 病例報告

慢性肉芽腫病（CGD）是一種少見的原發性免疫缺陷病，其主要臨床特征為慢性化膿性感染和肉芽腫形成[1]。因該病發病率低且無特異性臨床表現，故容易誤診。本文整理了本院收治1例X-CGD患兒資料，并檢索國內相關文獻，對該病的臨床特點、診斷與治療經驗總結分析，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患兒，男，2歲零6個月。因“反復皮膚感染、發熱、咳嗽、腹瀉2年余”于2012年6月10日入院?；純撼錾?0 d開始出現反復膿皰瘡、肺炎，解黏液膿血便，出生后8個月患肺結核，出生后9個月患化膿性腦膜炎。多次痰液及膿液培養為“肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌”等；多次血常規均白細胞增加，中性粒細胞為主；大便培養為“難辨梭狀芽孢桿菌”。抗感染治療有所好轉但感染反復發作。外院2次腸鏡檢查提示糜爛性結腸炎及肉芽腫形成?；純合翟?產1（G1P1），否認類似疾病家族史。查體：右頸部皮膚膿皰瘡1處，雙肺呼吸音粗，心音有力律齊，肝脾未及。結核菌素試驗（PPD）（++）；血常規：血紅蛋白100 g/L，白細胞17.7×109L-1，中性粒細胞0.68，淋巴細胞0.28，血小板802×109L-1，C反應蛋白74mg/L；大便常規：黃稀黏液便，白細胞（+++）/HP，紅細胞（+）/HP；免疫球蛋白及補體、淋巴細胞分類未見異常；β-D葡聚糖試驗大于1 000 pg/mL（正常值：＜60 pg/mL）；結腸鏡及病理檢查：結腸肉芽腫形成，腸結核；胸腹部CT：雙肺病變，左側胸膜病變；硝基四唑氮藍（NBT）試驗明顯異常；中性粒細胞呼吸爆發試驗提示中性粒細胞氧化指數明顯低于正常；患兒及母親均檢測到X-CGD相關基因——CYBB基因突變：exon9，c1122delG，E375fsx385。

1.2 治療及轉歸 入院后給予利福噴汀、力克肺疾（對氨基水楊酸異煙肼）及乙胺丁醇抗結核，兩性霉素B脂質體抗真菌治療7 d后體溫正常，腹瀉停止，體質量增加。用藥1個月后復查胸部CT、大便常規及培養無明顯異常，帶藥出院，目前尋找供者，擬行異基因造血干細胞移植。

1.3 隨訪情況 出院后使用利福噴汀、力克肺疾抗結核1年、口服伊曲康唑抗真菌治療8個月，期間多次復查肝腎功能無異常，現患兒無反復皮膚膿皰瘡及發熱腹瀉，胸部CT未見明顯異常。

患兒母親再次懷孕，第2胎為男性，經產前羊水穿刺行CYBB基因未見異常，現出生后2個月，無明顯感染表現，NBT試驗、呼吸爆發試驗及基因檢測未見異常。

1.4 文獻復習 檢索國內維普、萬方及知網數據庫，共復習中文文獻28篇。自1970年至今，去除明顯重復病例，國內報道CGD僅90例，其中資料詳實、行基因診斷為X-CGD的僅4篇文獻共36例。X-CGD共89/90例，而非X-CGD僅1/90例；患兒以皮膚黏膜、呼吸道及消化道反復化膿性感染為主要特征，病原菌以金黃色葡萄球菌、真菌為主要病原，值得引起重視的是我國結核和卡介苗感染發病率相當高。

2 討 論

CGD是一種少見的原發性免疫缺陷病，屬于原發性吞噬細胞缺陷病中最常見的亞型，多數病例為X-連鎖隱性遺傳，少數為常染色體隱性遺傳[2]。本病發病年齡一般在2歲以內，少數可晚至10歲以后。X-CGD系CYBB基因突變，導致編碼中性粒細胞和單核細胞內的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPPH）氧化酶缺陷，吞噬細胞無法殺傷各種過氧化氫酶陽性的細菌和真菌而發病[3]。本病的主要表現為慢性反復感染及肉芽腫形成，反復發生全身各部位的化膿性感染，多有葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌屬、白色念珠菌等感染，導致化膿性淋巴結炎、鼻炎、鼻竇炎、心包、肺、肝及神經系統等化膿性炎癥。可有皮膚、肺部及腸道肉芽腫形成。由于國內卡介苗（BCG）屬于計劃免疫的重要成分，且一般生后3 d內接種，故CGD是導致播散性卡介苗病的重要基礎性疾病之一[4]。

CGD患兒的體液及細胞免疫均無異常，故免疫球蛋白、補體、淋巴細胞分類及T淋巴細胞功能均無異常而僅表現為中心粒細胞吞噬功能降低，血常規多提示白細胞明顯增加，即使感染控制后也常常不能恢復正常[4]。其篩查試驗包括NBT試驗及呼吸爆發試驗。NBT為淡黃色可溶性染料，還原后變成藍黑色甲簪顆粒。由于中性粒細胞在殺菌過程中能量消耗劇增，耗氧量也隨之相應增加，磷酸己糖旁路代謝活力增強，葡萄糖-6-磷酸氫化脫氫，此時加入NBT可接受所脫的氫，使原先呈淡黃色的NBT還原成點狀或塊狀甲簪顆粒并沉積在胞漿內。未經刺激的中性粒細胞具有此還原能力者為8%~ 14%，CGD患兒通常低于1%甚至測不出。若預先用內毒素刺激中性粒細胞或將NBT與乳膠顆?；旌虾笤龠M行中性粒細胞培養，涂片計數NBT陽性細胞數稱為NBT刺激試驗，健康人陽性細胞大于90%，CGD患兒常低于1%，疾病攜帶者則可呈嵌合體[5]。也可用流式細胞儀對O2產量進行分析，即呼吸爆發試驗[6]。通過NBT試驗和呼吸爆發試驗可以篩查出大多數CGD患兒，但其確診仍然需要行CYBB基因突變檢測。根據多中心軌跡數據庫對261例X-CGD患兒的基因分析，該基因突變存在家族特異性，缺失、錯義和無義突變發生率接近，分別占全部突變的20%，剪切為點突變（16%）和插入（10%）則占其余突變的大部分[7]。

該患兒根據其發病早，以反復感染特別是化膿性感染、系統性真菌感染及卡介苗病為主要表現，高度提示原發疾病為原發性免疫缺陷病?；純貉迕庖咔虻鞍?、補體及淋巴細胞分類未見明顯異常，提示體液、補體及細胞免疫篩查未見明顯異常，而NBT試驗及呼吸爆發試驗明顯異常，故臨床上首先考慮CGD，通過患兒及母親的基因檢測得以確診。

本病1957年Bridges等首先描述，國內文獻報道最早1例系1981年報道，以后有散在報道，但由于以前對其認識不足，故報道不多[8]。隨著對免疫系統的深入了解和分子生物技術的飛速發展，越來越多的患者逐漸被發現。雖然CGD是相對少見的疾病，估計平均年發病率為1/20萬活產兒，但我國每年有2 500萬例活產兒，這意味著我國每年至少有100例新發患者，累計病例數可達千余例[1]。目前國內文獻報道累計不超過100例，最大宗報道也僅22例，尚有許多病例未能得到診斷，如果隨著兒科醫生該病認識的深入和檢測方法的簡化，將會有更多的兒童病例被確診。

對于有明確X-CGD家族史的患兒，產前采集羊水脫落細胞行CYBB基因檢查以避免患病兒出生。目前重慶醫科大學附屬兒童醫院已對近20例有PID家族史的孕婦行產前檢查，有效避免了患病兒出生[9-10]。而對于CGD患兒應重在早期發現，避免接種BCG，發生感染后及時抗感染治療。γ干擾素對部分患兒可能增加中性粒細胞殺菌力，但異基因造血干細胞移植是目前唯一能根治CGD的方法，供者首選人類白細胞抗原（HLA）相合的同胞供者，其次為相合的無關供者或臍帶血[11]，目前重慶醫科大學附屬兒童醫院已對3例X-CGD患兒行異基因造血干細胞移植，移植術后回復較好，本例患兒目前等待移植治療中。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.068

C

1009-5519（2015）09-1437-03

2014-12-11）

葛昌玲（1974-），女，四川廣元人，副主任醫師，主要從事的小兒內科臨床工作；E-mail：gcl784@sohu.com。