雌激素受體β與大腸癌的相關性研究進展

寧偉偉綜述，謝 銘審校

（遵義醫學院附屬醫院胃腸外科，貴州遵義563000）

雌激素受體β與大腸癌的相關性研究進展

寧偉偉綜述，謝 銘審校

（遵義醫學院附屬醫院胃腸外科，貴州遵義563000）

雌激素受體β； 結直腸腫瘤； 基因，腫瘤抑制； 細胞增殖； 細胞凋亡； 甲基化； 綜述

近年來，我國大腸癌的發病率及病死率呈增高趨勢[1]。據報道，2012年全球新增大腸癌占所有惡性腫瘤的9.7%，位居世界第3位，并且世界上大部分地區男性發病率明顯高于女性[2]。自1992年以來，全球每年新增100萬大腸癌患者，發病率每年增加1.2%[3]。目前，世界范圍內的流行病學研究發現，雌激素對消化道腫瘤具有保護作用，絕經后女性患大腸癌的風險明顯升高，而使用雌激素替代治療可將大腸癌的發病率降低，雌激素可能參與和影響正常結腸黏膜上皮細胞的增殖、分化和凋亡[4]。然而，雌激素在大腸癌的發生與發展中是通過什么機制發揮其生物學效應目前尚不清楚。但是，隨著相關研究的進展，發現大腸組織中存在雌激素受體β（ERβ）的表達，同時ERβ對大腸黏膜發生癌變有阻抑作用，并在大腸癌的發生、發展中可能扮演著抑癌基因的角色[5]。本文就ERβ與大腸癌的相關性研究現狀作一綜述。

1 ERβ的結構和分型

1.1 ERβ的結構 據報道，典型雌激素受體包括ERα和ERβ，二者均屬于細胞核受體，是雌激素依賴的轉錄因子，二者的生物學構成高度相似，但功能卻不盡相同，并且在大腸組織中雌激素可能主要是通過ERβ介導發揮其生物學效應[4]。ERβ的蛋白組成包括530個氨基酸，從N端至C端依次可劃分為6個不一樣的結構域，分別將其命名為A/B、C、D、E/F區。ERβ蛋白包括4個功能區，分別是激活功能區（AF-1）、配體結合區（含有另一個轉錄激活功能區AF-2）、DNA結合區（DBD）、鉸鏈區。AF-1存在于N-末端的A/B區，是配體非依賴性的區域，通過與其他轉錄激活因子相互作用達到活化靶基因的目的。C區為DNA結合區（DBD），其中包括2個特殊鋅指結構，其作用主要是協同調節與目標DNA的結合。D區為鉸鏈區，其主要作用是連接DBD和配體結合域，雌激素受體可在此區發生曲折或構象改變，能夠鞏固受體與DNA的結合。E/F區存在于C-端包括配體結合區（LBD）和一個雌激素依賴性AF-2功能域，該區能夠調控配體與受體的結合、應答基因的表達及改變受體的構型[6]。

1.2 ERβ的分型 目前研究發現，ERβ主要有ERβ1/ 2/3/4/5共5個亞型，在機體組織中的大概分布為：ERβ1主要表達于乳腺、結腸等器官；ERβ2主要表達于乳腺、卵巢、結腸等器官；ERβ3主要表達于睪丸；ERβ4主要表達于卵巢、乳腺、子宮；ERβ5主要表達于肺、肝、前列腺等器官[7]。

2 ERβ作用的分子模式

2.1 經典雌激素應答元件（ERE）模式 ERβ可以識別和結合ERE，從而完成受體與DNA的識別過程。ERβ通過DBD結構域與靶基因啟動子序列中的ERE結合，同時受體的2個活化功能域（AF-1和AF-2）募集不同的輔因子至靶基因的啟動子區，進而激活或抑制靶基因的轉錄，改變其生物學活性，介導相關細胞的分化、增殖、遷移和凋亡[6]。

2.2 非ERE依賴的基因組模式 在不含有ERE的雌激素敏感基因中，ERβ可以通過不與ERE結合的方式調控這些基因的轉錄及表達[8]。Menendez等[9]研究發現，ERβ能夠通過結合或激活蛋白AP1、特征蛋白SP1、核因子κB（NF-κB）、原癌基因c-jun、抑癌基因p53及轉錄激活子-5（STAT5）等DNA轉錄因子來調控基因轉錄。有文獻還報道，ERβ抑制了轉化生長因子-β（TGF-β）誘導的腸道腫瘤的發生[10]，ERβ能夠在不存在雌激素配體時引發轉錄應答[11]。另外，非基因組還可以通過幾個細胞內途徑發揮其效應，包括磷脂肌醇（PKC）、環腺苷酸（cAMP）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、細胞內鈣（Ca2+）和NO等影響因子介導的細胞內信號途徑[12]。

3 大腸癌中ERβ的表達研究

20世紀90年代，有學者采用葡聚糖包囊活性炭飽和分析法（DCC法）檢測人類大腸癌組織，結果發現雌激素受體陽性表達，繼而許多腫瘤學家開始在這一領域展開探索研究。近年的研究結果表明，結腸組織中主要存在ERβ mRNA表達，而ERα mRNA不表達或低表達，ERβ可能是優勢受體[13-15]。在大腸癌組織中ERβ同樣具備激素受體高親和力和低含量的理化性質[16]，而且在大腸癌癌前病變和大腸癌的發生與發展中起關鍵作用[17]。Hassan等[18]研究發現，大腸癌組織中ERβ蛋白陽性表達率降低，這可能是大腸癌細胞發生惡性轉化的重要因素，并且細胞分化程度越低，ERβ蛋白丟失量越大，提示低水平受體的腫瘤較高水平受體的腫瘤具有更大的侵襲力，預后也較差。Edvardsson等[19]研究也發現，ERβ可作為判斷大腸癌發生與發展的生物學指標，其生物學活性可能影響結腸癌的預防和治療。因此，ERβ在大腸癌組織中低表達或丟失預示其很可能參與了大腸癌的發生、發展，并對大腸組織起保護作用，是一種潛在的抑癌基因，但是具體作用機制尚不清楚[20]。

4 ERβ與大腸癌的相關研究

目前研究發現，ERβ可以預防正常結腸上皮細胞向異常細胞的增殖和腫瘤的轉變[21]，而周期性接觸環境雌激素可能損壞機體體內雌激素對大腸癌的預防保護作用[22]。因此，雌激素及ERβ在大腸癌中的作用及其生物學效應備受腫瘤研究者的關注，同時在對直腸黏膜細胞的增殖與凋亡、甲基化等方面的基礎研究也逐步建立并取得突破性進展。

4.1 細胞增殖與凋亡 Campbell-Thompson等[13]研究發現，ERβ在結腸黏膜中是占主導地位的雌激素受體，在雌激素的促有絲分裂中扮演重要角色，提供防范ERα誘導惡性增殖和凋亡刺激。Xu等[14]在體外實驗研究中發現，ERβ過表達的同時可能通過調控凋亡相關基因survivin和Bax的表達從而抑制癌細胞增殖和增加癌細胞凋亡，在作用方式上可以是配體依賴性或配體非依賴性2種途徑發揮作用。Caiazza等[15]近期研究表明，雌激素可能通過ERβ選擇性激活促凋亡信號發揮抗腫瘤效應，抑制炎癥腫瘤微環境的信號和調制。Raigoso等[23]研究也發現，ERβ在大腸組織中可能發揮抑癌基因作用，在防止大腸黏膜細胞惡變，抑制癌細胞增殖的同時促進癌細胞凋亡。

4.2 甲基化修飾 Zhai等[24]用甲基化特異性聚合酶鏈反應（MsP）檢測多種結腸癌細胞株（HT-29、Lo-vo、caco-2）中ERβ基因啟動子的CpG島甲基化模式，結果發現，在結腸癌細胞株中，ERβ基因啟動子均呈現出異常高甲基化導致失活表型，提示異常高甲基化可能導致雌激素受體通路基因的失活并參與結腸癌的發病。進一步研究發現，ERβ基因轉染Caco-2細胞后對雌激素信號通路的影響在一定程度上部分包括脫甲基作用。Xu等[25]通過去甲基化處理結腸癌細胞株 HCT 116后檢測ERβ的表達，發現經去甲基化處理的結腸癌細胞中ERβ的mRNA和蛋白表達較對照組分別提高2.36倍和 1.98倍。該研究結果提示，在該腫瘤細胞中，ERβ啟動子的甲基化修飾導致了其蛋白表達的降低，使用去甲基化藥物則可促進ERβ的表達。因此，甲基化可能是導致正常結腸黏膜細胞向結腸癌細胞轉變的重要機制。

4.3 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號轉導與細胞增殖徐琛瑩等[26]研究發現，在大腸癌中mTOR異常高表達，ERβ表達則降低或不表達，ERβ可能通過mTOR信號轉導通路影響大腸癌細胞增殖，ERβ和mTOR之間存在負相關調節作用，此作用在結腸癌細胞株HCT116中主要表現為在抑制mTOR表達的同時能上調ERβ的表達，而上調ERβ的表達能抑制mTOR的磷酸化。徐琛瑩等[26]的研究得出相似結論，ERβ過度表達能有效抑制mTOR和P70S6K的磷酸化，誘導結腸癌細胞SW480自噬。同時，研究還發現，ERβ可通過控制AMPK/mTORC1軸誘導結腸癌細胞株HCT116（p53野生型）和SW480（p53突變型）自噬，從而遏制結腸癌細胞的增殖。

5 ERβ與大腸癌內分泌治療

上述基礎研究提示，ERβ與結腸癌細胞的增殖、分化及轉移密切相關，因此，ERβ極有可能成為預防和治療大腸癌的新靶點。早在20世紀80年代就有關于應用雌激素受體激動劑治療大腸癌的報道。唐一帆等[27]研究報道，雌激素受體激動劑中他莫昔芬可以通過ERβ這一靶點對LoVo結腸癌細胞株的生長產生抑制作用，同時，這種抑制效應是呈劑量依賴性的，并且還可以協同5-氟尿嘧啶促進細胞凋亡。Krecmerová等[28]研究發現，5-氮雜胞苷可在大腸癌細胞株中重建ERβ的表達，進而遏制大腸癌細胞的增殖。Hsu等[29]研究也發現，雌激素受體激動劑可以通過ERβ作用于P53抑制人類LoVo大腸癌細胞的增殖和遷移。Armstrong等[30]研究發現，在結腸癌發展的早期階段，雌激素治療從整體上抑制結腸腺癌的形成，ERβ表達降低并發ERα表達增強這一重要轉變很可能是雌激素預防治療結腸炎性反應向結腸癌轉變的重要時機。鑒于科學研究發展的潛在規律，相信ERβ在大腸癌中轉錄激活作用的分子機制必將在未來獲得更深入的研究，而大腸癌也必將獲得更有效的治療。

6 展 望

目前大腸癌與ERβ的相關性研究所取得的成果及ERβ在大腸癌中可能產生的影響令人鼓舞，眾多研究提示，ERβ可能在人類大腸組織中發揮“抑癌基因”的作用，其極有可能成為今后研究大腸癌預防治療的新靶點。但是ERβ在大腸癌中作用的基礎研究還不夠完善，機制也不甚清楚。因此，逐步展開更廣泛的前瞻性研究，進一步探索大腸癌相關基因與ERβ之間的復雜關系，必將為深層次了解大腸癌的發病機制奠定堅實的基礎。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.015

A

1009-5519（2015）18-2767-03

2015-04-27）

貴州省科技廳科學技術基金資助項目（黔科合J字[2014]2185號）。

寧偉偉（1988-），男，貴州遵義人，碩士研究生，主要從事大腸腫瘤研究；E-mail：ningweiwei@163.com。

謝銘（E-mail：xieming@163.com）。