SIRT1的功能及其在胃癌中的表達研究進展

嚴思佳綜述，艾小紅，賀修勝審校

（南華大學附屬第一醫院，湖南衡陽421001）

SIRT1的功能及其在胃癌中的表達研究進展

嚴思佳綜述，艾小紅，賀修勝審校

（南華大學附屬第一醫院，湖南衡陽421001）

胃腫瘤/病理學； 基因； 預后； 乙酰化作用； 綜述

Sirtuin家族是酵母染色質沉默信號調節因子 2（silent information regulator 1，SIRT2）的同源物，已發現其可延長酵母生命周期[1]。Sirtuin家族是由 SIRT1~ SIRT7共7個成員組成，這些成員都有特定亞細胞定位[2]。SIRT1是Sirtuin家族中最有特點的一個，其他與衰老、代謝、能量限制，基因轉錄沉默、腫瘤的形成等有關，并通過對多種非組蛋白及組蛋白賴氨酸殘基進行去乙酰化修飾來調節基因表達。SIRT1屬于煙酰胺（NAD+）依賴的Ⅲ類組蛋白去乙酰酶Sirtuin家族，SIRT1的去乙酰酶目標不僅限于組蛋白[3]，還作用于多種蛋白、腫瘤因子[4]。SIRT1引起組蛋白去乙酰化和甲基化，促進CpG島的甲基化，抑制轉錄，腫瘤抑制蛋白的去乙酰化。SIRT1通過阻止腫瘤細胞的衰老和凋亡，促進腫瘤細胞的生長和再生，在腫瘤的發生發展及耐藥過程中起到了重要作用。

1 SIRT1 的結構和特征

人類的SIRT1編碼基因位于染色體10q22.1，基因長度為33000 bp，編碼的蛋白質相對分子質量為120000。SIRT1蛋白分布在細胞核中，由500個氨基酸殘基組成，第363位的組氨酸是其去乙酰酶化的必需基團[5]。煙酰胺、sirtinol、cambinol是SIRT1的抑制劑，白黎蘆醇、櫆皮素是其啟動劑。

2 SIRT1 生理功能

2.1 SIRT1作用于脫乙酰基和甲基化修飾調控組蛋白 SIRT1對相關組蛋白有脫乙酰基作用，這些蛋白包括H1組蛋白26位點賴氨酸（H1K26Ac），H3組蛋白9位點賴氨酸（H3K9Ac）和H4組蛋白16位點賴氨酸（H4-K16Ac）[6]。SIRT1對組蛋白的脫乙酰基作用與其促進甲基組蛋白甲基化有密切關系。促進組蛋白甲基轉移酶SUV39H1的催化結構域去乙酰化后增加其酶活性，導致H3K9三甲基化水平增加[7]。此外，SIRT1和PCR4復合體的組蛋白甲基轉移酶EZH2結合，間接調控H3K27和H1K26的甲基化[8]。

2.2 SIRT1通過非組蛋白的脫乙酰基來調控腫瘤細胞 SIRT1調控非組蛋白脫乙酰基的目標基因分為以下三組：（1）轉錄因子：p53、E2F1、HIC1、FOXO、BCL6、Rb、TAF68、PGC18、PGC1a、p73、雄激素受體、NF-κB、HDAC4等[9-10]；（2）DNA修復蛋白：Ku70、Mre11-Rad50-Nbs1（MRN）；（3）信號因子：內皮一氧化氮合成酶與Smad7。通過直接結合和脫乙酰基p53、FOXO1、FOXO3、E2F1、BCL6、TAFi68，SIRT1抑制p53、FOXO1、FOXO3、E2F1和RNA聚合酶。SIRR1的抑制劑cambinol作用于BCL6表達的Brukitt淋巴瘤細胞能夠導致細胞凋亡，這一凋亡過程被認為與BCL6與p53的超乙酰化相關。

2.3 SIRT1與DNA修復 SIRT1在DNA修復和維持基因組的穩定性中發揮重要作用，具體來說，SIRT1-/-胚胎比野生型胚胎顯示更多的染色體畸變和受損的DNA修復[11]。SIRT1在雙鏈斷裂與Sir2p組蛋白修復酶相似，誘導斷裂處的表觀遺傳學改變引起染色質的重飾[12]。

與DNA修復直接密切聯系的是Ku70，其在雙鏈斷裂時通過非同源性末端結（nonhomologous end joining，NHEJ）對DNA修復[13]。Ku70主要位于細胞核，然而參與DNA修復的小片段位于胞質，這些小片段主要是對細胞凋亡的監控。啟動DNA修復，Ku70對多種賴氨酸乙酰化，引起Ku70的Bax蛋白分離，Bax蛋白從胞質移位到線粒體外膜，促進凋亡啟動。SIRT1對Ku70去乙酰化，阻止Bax蛋白移位到線粒體，抑制凋亡過程的啟動，誘導依賴Ku70的DNA修復[14]。

SIRT1也參與單鏈DNA的損傷修復，通過核苷酸切除修復（nucleotide excision repair，NER）途徑修復紫外線損傷的DNA。紫外輻射刺激著色性干皮病組蛋白（xerodermapigmentosum group A，XPA），核苷酸切除修復的核心蛋白。XPA與SIRT1結合，引起減少XPA乙酰化水平這是NER通路發揮最佳功能的通路[15]。

2.4 SIRT1抑制細胞衰老、分化、凋亡，促進細胞生長、血管生成、血管舒張 SIRT1高表達來調控組蛋白的去乙酰化、組蛋白甲基化、啟動子甲基化、抑制腫瘤轉錄抑制因子，如p53、FOXO、E2F1、Rb、BCL6、Ku70、Smad7，抑制細胞凋亡。但SIRT1并不總是抗凋亡。NF-κB在管理衰老、增殖和炎癥的基因表達中起到關鍵作用，SIRT1對NF-κB去乙酰化，調制DNA的結合和轉錄活動[16]。SIRT1通過對FOXO1的去乙酰化，阻礙內皮細胞的衰老、促進內皮細胞的生長、血管芽出、血管分支形成和血管形成[17]。

3 SIRT1 在腫瘤形成過程的相關性

SIRT1在腫瘤形成過程具有雙面性。SIRT1作為腫瘤抑制因子，通過抑制炎性反應和多級致癌因素。相反地，SIRT1也能刺激腫瘤多種生長機制，如阻遏腫瘤抑制因子的啟動、啟動癌基因蛋白類和發展有利于腫瘤生存的微環境[18]。研究發現，使用SIRT1的抑制劑能增加FOXO1的去乙酰化和啟動基因的轉錄。SIRT1通過遏制FOXO1的啟動，在前列腺癌癥發生發展中高表達[19]。SIRT1在卵巢漿液性腺癌的高表達與卵巢癌的分化、轉移和侵襲有密切關系[20]。SIRT1在子宮內膜癌中高表達與腫瘤的發生發展及惡性程度呈正相關，其主要通過SIRT1對抑癌基因p53去乙酰化，使細胞繞過p53介導的凋亡而繼續存活[21]。在胃癌、肝細胞癌、乳腺癌、結腸直腸癌、胰腺癌中，SIRT1也是比正常組織的表達高[22-27]，有研究發現SIRT1在人類皮膚腫瘤中呈現低表達[28]。

4 SIRT1 在胃癌中的表達及意義

諸多研究表明，SIRT1高水平往往與胃癌TNM分期、淋巴結轉移、侵襲及其增殖狀態相關，并最終與患者預后相關。研究證實，在胃癌中SIRT1的高表達與淋巴結轉移和TNM分期有密切關系。SIRT1陽性組標本的生存率較陰性組低。Ki-67在SIRT1陽性組表達高于在陰性組[26]。在胃癌中DBC1和SIRT1呈負相關，二者在胃癌進展過程和預后指標中有關[24]。眾所周知，DBC1抑制SIRT1通過直接的蛋白質與蛋白質相互作用，從而促進p53介導細胞凋亡[29]。DBC1直接結合到催化結構域和抑制SIRT1的脫乙酰酶活性，然后提高p53的高度乙酰化，從而抑制凋亡[30]。張波等[31]發現，SIRT1和P55IK在胃癌細胞里明顯高表達，與其TNM分期和淋巴結轉移有關，二者在胃癌組織存在共表達，且表達強度呈正相關性。

5 SIRT1 與EM T在胃癌中的表達及意義

上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是上皮細胞向間質細胞轉化的一種生理病理現象，參與許多病理過程。EMT在胃癌的發生發展及侵襲與轉移中扮演著重要角色。

最新研究證明，SIRT1調節EMT在腫瘤中的轉化作用，如人乳腺表皮細胞中，EMT誘導腫瘤生長因子產生，同時SIRT1是高表達的[32]。相反的，SIRT減少ZEB1的表達，ZEB1是EMT誘導的轉錄因子，然而在EMT的發生進程中E-鈣黏蛋白表達下調。E-鈣黏蛋白水平降低可以引起細胞黏附力的下降、細胞侵襲力增強、腫瘤細胞轉移[32-33]。SITR1在EMT相關的信號轉導中起到重要作用。SIRT1的低表達能增加細胞和細胞間的黏附力，減少腫瘤細胞的侵襲力。此外，異位表達SIRT1增強小鼠胚胎成纖維細胞的SIRT1的遷移，預示SIRT1可促進細胞遷移。EMT與SIRT1聯合作用在胃癌中促進腫瘤的侵襲、淋巴結轉移、預后診斷，有效的治療靶點需進一步求證。

6 展 望

SIRT1、NAD+依賴的組蛋白脫乙酰酶在很多生理病理過程中起到重要作用。已證實，SIRT1通過對多種蛋白的脫乙酰作用與凋亡、DNA修復和代謝。SIRT1也參與腫瘤發生發展進程，但是對于SIRT1在腫瘤進程中是起抑制還是促進作用仍有爭議。SIRT抑制炎性反應和促癌轉錄因子的活性。此外，SIRT1有助于保護基因穩定。SIRT1在前列腺癌、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和結直腸癌中是高表達，在膀胱癌、惡性膠質癌中是低表達。SIRT1在胃癌中高表達，通過許多腫瘤因子來調控胃癌的發生發展和預后。EMT在腫瘤的轉移、侵襲中起到重要作用。SIRT1與EMT的關系在前列腺、乳腺癌中已證實有正相關，而二者對胃癌的關系仍需進一步證實。SIRT1與EMT是評價胃癌的預后和篩選高危轉移患者的指標，并可以作為有效的治療靶點。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.018

A

1009-5519（2015）09-1329-03

2014-10-10

2015-01-05）

嚴思佳（1989-），女，湖南永州人，碩士研究生，主要從事腫瘤內科臨床研究；E-mail：981284924@qq.com。

艾小紅（E-mail：1163504926@qq.com）。