四逆散干擾神經的機制研究*

徐富菊，張澤國，李越峰

甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州730000

四逆散干擾神經的機制研究*

徐富菊，張澤國，李越峰△

甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州730000

探討四逆散對神經干擾機制的研究進展，為闡明中藥復方四逆散在治療疾病過程中對神經的作用機制提供依據，同時也為傳統中藥在治療神經系統疾病過程中的作用研究提供思路。

四逆散；神經機制；研究進展

中藥復方四逆散出自張仲景的《傷寒論》，由柴胡、芍藥、枳實、炙甘草四味藥組成，是少陰篇中治療肝脾不和的代表方［1］，傳統功效為疏肝理氣，調理氣機［2］。方中柴胡為君藥，善疏肝解郁；芍藥為臣藥，善于養血斂陰；枳實為佐藥，功善行氣消積；炙甘草為使藥，善補脾益肺，同時也能調和諸藥。此方雖然只有4味藥，卻甚是精妙，柴胡配枳實，一升一降，使疏肝理氣的功效大大增強；柴胡配芍藥，一散一斂，疏肝卻不傷陰。隨著中醫中藥的發展，四逆散的適用范圍已經擴展到了內科、外科、婦科、兒科、男科，特別是近年來人們對四逆散在干擾神經機制方面的研究逐漸深入［3-6］。

1 睡眠方面

睡眠對于人體的正常生理活動至關重要，隨著生活節奏的加快，人們承受的心理壓力也越來越大，由此導致的失眠現象較常見，人體睡眠不足會出現記憶力下降、注意力不集中及各種心理問題［7］。西藥治療失眠方案千篇一律，沒有真正對患者進行具體的治療，容易導致失眠再次復發，并且長期服用西藥容易產生藥物依賴性，出現頭暈、乏力等副作用。近年來，中醫藥在治療失眠中逐漸顯現出了一定的優勢，和西藥相比，中藥具有安全系數高、毒副作用低的特點，并且中醫中藥是針對不同的病因進行辨證施治，因此中醫藥在改善睡眠方面有更大的優勢。中藥復方發揮藥效不是簡單的單味藥的疊加，更不是某一種成分單獨發揮藥效。四逆散對睡眠的改善作用在臨床治療失眠中得到應用，對失眠的治療效果也得到了肯定［8-9］，但是對于四逆散改善睡眠的機制目前尚不清楚。

支持睡眠與覺醒發生的人體結構基礎主要有海馬區、下丘腦、視交叉上核、大腦皮質、腦干中縫核、孤束核、網狀結構［10-11］；現代醫學關于睡眠機制方面的研究主要集中在激素調節，免疫機制，神經遞質調節機制，NO機制，肽類物質機制。對于這些機制的研究方法也較多，比如行為學觀察法、神經電生理實驗方法、神經系統生物化學分析法、熒光法、色譜法等等。研究發現大鼠連續給藥后在大鼠的血清樣品中測出多種成分，其中芍藥苷、甘草次酸、昔奈福林和柴胡皂苷C是四逆散給藥后血清中主要成分，這4種成分能使腦脊液中內源性物質峰面積增加，同時也能延長戊巴比妥鈉所致小鼠的睡眠時間，因此初步認為這4種成分可能是四逆散治療睡眠的藥效基礎。

1.1 神經遞質調節 神經遞質的種類較多，有膽堿類、單胺類、氨基酸類、咪唑類、嘌呤類和許多神經肽類［9］，雖然與睡眠相關的神經遞質也較多，但是在研究四逆散改善睡眠中涉及到的卻少，最常見的是研究5-HT，NO-氨基丁酸。中腦的中縫核頭端含有大量的5-HT［12］，5-HT為單胺類神經遞質，破壞此處，NS完全消失，這種效應能被靜脈注射5-HTP消除，說明四逆散改善睡眠與5-HT有關。同時學者在實驗中利用腦微透析和HPLC-EC結合技術、酶聯免疫吸附法等技術，通過測定四逆散給藥前后與睡眠有關的腦區中5-HT的含量，發現四逆散改善睡眠機制與5-HT的存在［13］、含量變化［10］及5-HT的代謝產物有關。四逆散連續給藥能使小鼠大腦皮質-氨基丁酸A受體α5亞單位的mRNA表達明顯上調，起到改善睡眠的作用［14］。

1.2 其他 NO與睡眠有著密切的關系［15］，四逆散有效組分連續腹腔注射給藥4天后，能明顯升高小鼠全腦、丘腦、腦干內NO含量，說明NO參與了四逆散調節睡眠［16］。

2 精神疾病方面

精神疾病是指在各種生物學、心理學以及社會環境因素影響下大腦功能失調導致認知、情感、意志和行為等精神活動出現不同程度障礙的疾病。精神活動包括認識活動、情感活動及意志活動，這些活動過程相互聯系，緊密協調維持著精神活動的統一完整。大多數精神疾病患者病程遷延、易復發，需要持續規則的藥物治療以控制癥狀和預防復發。常見的精神疾病有創傷后應激障礙、抑郁癥、強迫癥、精神分裂癥等，這些疾病目前已是常見病癥，它們嚴重危害人們的正常生活。

有關研究表明［17-18］加味四逆散對于惡劣心境障礙的治療作用機理可能與改變額葉單胺能神經的功能狀態有關［18］，它能調節慢性束縛應激反應海馬部分氨基酸水平，防止興奮性氨基酸的神經毒性作用［19］，還能通過調整神經內分泌起到保護胃黏膜的功能［20］。慢性應激是諸多精神和軀體疾病的發病因素，海馬在學習記憶以及情緒等活動中起著重要的作用，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動發揮重要的負反饋調節作用，研究顯示，海馬的受損與糖皮質激素，興奮性氨基酸，5-羥色胺和-氨基丁酸的共同作用有關，糖皮質激素的增高是作為一個觸發因素。在慢性心理應激疾病模型的研究過程中還發現加味四逆散能夠起到調整神經內分泌和行為的作用［21-22］，對慢性應激導致的海馬損傷有保護作用［23］，同時能夠平衡下丘腦單胺能神經的功能狀態。在抑郁癥的臨床治療過程發現加味四逆散發揮了重要作用，對各種原因導致的抑郁癥都有抗抑郁作用，其抗抑郁機理主要體現在對腦內5-HT系統功能的調節方面［24］。

3 消化系統疾病方面

近年來，由于生活節奏的加快和飲食不規律導致的慢性胃腸疾病較多，常見的慢性胃腸疾病主要有腸易激綜合征、慢性萎縮性胃炎、潰瘍性結腸炎、功能性消化不良等。學者們研究這些疾病的發病機制時發現它們有著相似之處。這些疾病的發生主要與前列腺素［25-26］、血清轉化生長因子［27］、氧自由基［28］、乙酰膽堿［29］、內源性血管舒張因子一氧化氮［30］、腸道敏感性、胃腸電生理活動［31］、胃腸激素［如：膽囊收縮素(CCK)、胃動素(MOT)、生長抑素(SS)、血管活性腸肽(VIP)、P物質(SP)、5-羥色胺(5-HT)］、下丘腦單胺類激素如去甲腎上腺素、多巴胺等有關，可能是其疾病發生的重要病理生理基礎。鑒于四逆散組方的特點、功效作用特點和以上發病因素，學者們將四逆散或加味四逆散應用于常見的慢性胃腸疾病，研究顯示四逆散或加味四逆散對以上列舉的致病因子均能通過調節達到一定的治療效果，如：乙酰膽堿可以促進胃腸運動，是胃腸道重要的興奮性神經遞質，其調節胃腸運動的重要途徑之一是調節胃電活動；一氧化氮是非腎上腺素非膽堿能神經的抑制性神經遞質，有文獻證明患者胃竇壁一氧化氮合酶陽性神經纖維及末梢顯著增多，活性增強，說明功能性消化不良患者胃竇壁的抑制性神經有了異常改變。

4 總結

四逆散在干預神經的機制研究方面還比較欠缺，基本上都是停留在研究四逆散疾病的量效、時效關系方面，灌胃前后5-HT、NO-氨基丁酸等神經遞質量的變化，分子生物學機制方面的研究也較少，并且關于四逆散干預神經的電生理機制研究尚未見報道。

5 展望

中藥復方又是單味中藥按照一定的組方原則組織起來的多個化學分子庫的組合，多味藥的配伍應用使得中藥的研究極為復雜，既需要研究各單方中各化學成分的生物活性，又要研究各單方之間的配伍規律及其協同作用方式等。因此，中藥復雜體系的作用機制研究中迫切需要應用現代科學發展的新技術和新手段，探索適合中藥研究的新方法和新模式，才有可能真正揭示其藥效物質基礎和作用機制。

神經系統的現代研究方法主要有形態學方法，生理藥理學方法，電生理學方法，光學成像方法，腦功能成像，遺傳學方法和行為學方法。我們在實驗過程中所選擇的方法不僅要可行，還要貼近于診斷和治療人體疾病的手段、方法，要盡量將研究成果實現到現實的疾病診斷和治療過程中，這樣才能達到科研和實際相結合的目的。

［1］ 王付，許二平，張大偉.方劑學［M］.北京：中國中醫藥出版社，2010：169-170.

［2］ 王東強.四逆散的保肝作用及機制研究［D］.天津：天津中醫學院，2005：8-30.

［3］ 李越峰，蘇云明，嚴興科，等.四逆散凍干粉改善睡眠作用的藥效物質基礎［J］.中國藥理與毒理雜志，2013，27(1)：18-22.

［4］ 李越峰，李廷利.四逆散凍干粉血清移行成分的分析研究［J］.中國臨床藥理學雜志，2010，26(1)：21-26.

［5］ 李越峰，嚴興科，李廷利.四逆散凍干粉中的柴胡皂苷C對小鼠睡眠影響的實驗研究［J］.中國臨床藥理學雜志，2011，27(8)：601-603.

［6］ 李越峰，蘇云明，李廷利，等.四逆散鎮靜催眠作用的物質基礎初步研究［J］.中草藥，2012，43(7)：1361-1365.

［7］ Bol geSC，Joi sh V N，Bal kri shnanR，etal.Burdenof chroni c sl eep m ai nt enance i nsom ni a charact eri zed by ni ght t i m eaw akeni ngs［J］.PopulH eal t h M anag，2010，13(1)：15-20.

［8］ 陳曉蓉，徐瑛，王江蓉，等.張云鵬論不寐治法［J］.中醫研究，2005，18(7)：56-57.

［9］ 于龍川.神經生物學［M］.北京：北京大學出版社，2012：99-156.

［10］于爽.大鼠睡眠不同時相與中縫核5-H IA A含量的相關性與四逆散改善睡眠的機制研究［D］.哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2010.

［11］朱維莉.四逆散對正常及失眠大鼠睡眠時相的影響［D］.哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2004.

［12］劉立.四逆散對戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠實驗的影響［D］.哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2002.

［13］張喬，金陽，徐瑞鑫，等.四逆散有效組分改善睡眠作用與5-羥色胺能神經系統相關性的實驗研究［J］.中國中醫藥導報，2012，9(14)：29-34.

［14］黃莉莉，于爽，李廷利.氨基丁酸受體介導的四逆散改善睡眠作用［J］.中藥藥理與臨床，2012，28(6)：11-14.

［15］劉長云，干海明，陳堅，等.一氧化氮對睡眠一覺醒周期的調控［J］.中國行為醫學科學，2001，10(4)：392-393.

［16］張樹明.四逆散有效組分改善睡眠作用的機制研究［D］.哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2010.

［17］謝忠禮，田瑞曼，牛寶生.加味四逆散對大鼠惡劣心境障礙模型額葉單胺類神經遞質的影響［J］.河南中醫學院學報，2006，5(21)：13-15.

［18］嚴燦，吳麗麗，徐志偉，等.加味四逆散對慢性束縛應激大鼠海馬部分氨基酸含量的影響關系［J］.中國病理生理雜志，2005，21(10)：2032-2034.

［19］謝慧臣，劉芬，楊強.加味四逆散對慢性心理性應激胃潰瘍模型大鼠胃黏膜的保護作用［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，19(18)：252-256.

［20］陳純姿.慢性應激引起大鼠海馬CA 3區錐體細胞和血清皮質酮濃度的變化及相關研究［D］.汕頭：汕頭大學，2001.

［21］徐志偉，嚴燦，李艷，等.加味四逆散對慢性心理應激大鼠的神經內分泌和行為學的調整作用［J］.廣州中醫藥大學學報，2002，19(2)：127-129.

［22］吳麗麗，王文竹，嚴燦，等.加味四逆散對慢性心理應激抑郁癥大鼠海馬損傷的保護作用［J］.中醫雜志，2008，49(4)：353-355.

［23］謝忠禮，李杰，王興華.加味四逆散對慢性應激模型大鼠下丘腦單胺類神經遞質的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2008，14(1)：50-52.

［24］金艷.四逆散活性成分對慢性應激大鼠抑郁模型的治療作用及機理研究［D］.北京：北京中醫藥大學，2004.

［25］李冀，畢珺輝，孫宇峰.四逆散抗實驗性胃潰瘍的藥效學及作用機理研究［J］.中華中醫藥學刊，2007，25(7)：1317-1318.

［26］趙翠麗，蔡智剛.四逆散加味治療慢性萎縮性胃炎的療效觀察及機制探討［J］.中醫中藥，2012，9(22)：116-118.

［27］谷松，關慶增，孫宏偉，等.加味四逆散對潰瘍性結腸炎肝郁大鼠模型自由基損傷的影響［J］.中醫藥學刊，2003，21(5)：705-706.

［28］牛路芳，石拓，付本升.疏肝理氣方劑對大鼠胃竇組織神經元及神經遞質的影響［J］.上海中醫藥大學學報，2005，19(2)：35-37.

［29］謝偉.調氣類方調治功能性消化不良的物質基礎及作用的實驗研究［D］.石家莊：河北醫科大學，2007.

［30］朱力陽.四逆散治療腸易激綜合征的實驗研究［D］.成都：成都中醫藥大學，2010.

［31］張艷霞.當歸芍藥合四逆散治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床與實驗研究［D］.石家莊：河北醫科大學，2008.

Advances in the Study of SiNi San Interfering with Nerve

XU Fuju,ZHANG Zeguo,LI Yuefeng△
Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China

It could provide evidence for the illustration of the mechanism of SiNi San in treating disease,at the same time,provide the ideas and lay foundation for the mechanism of traditional herbs in treating nervous system disease by exploring the advances of SiNi San interfering with nerve.

SiNi San;nerve mechanisms;research progress

R285.6

A

1004-6852(2015)10-0136-03

2014-04-27

教育部科學技術研究重點項目(編號212186)；甘肅省財政廳高?；究蒲袠I務費專項資金(編號2013-2)；2010年度甘肅省自然科學基金(編號1010RJZA 212)；2010甘肅中醫學院引進人才科研啟動基金(編號2010-3)。

徐富菊(1988—)，女，在讀碩士研究生。研究方向：中藥及復方藥理活性的研究。

△通訊作者：李越峰(1975—)，女，碩士研究生導師，博士學位，副教授。研究方向：中藥及復方藥理活性的研究。