垂體促甲狀腺激素腺瘤的診治進展

宋志富 綜述，夏祥國 審校

垂體促甲狀腺激素腺瘤（Thyroid stimulating hormone secreting pituitary adenoma,TSHoma）臨床罕見，約占垂體腺瘤的0.5%，隨著高敏感度免疫檢測方法的應用，臨床報道的TSHoma明顯增加,約占垂體腺瘤的0.5%～3%,瑞典首次通過流行病學調查發(fā)現(xiàn)TSHoma患病率在2010年后為2.8/100萬，其中0.85/ 100萬患者有臨床癥狀，且女性多于男性［1］，多在40～ 50歲起病，其癥狀不典型，臨床上很容易誤診，在診斷明確時部分患者腫瘤巨大且呈侵襲性生長，難以外科手術切除，給治療帶來一定困難，本文就TSHoma的診治進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

垂體腺瘤形成機制非常復雜，目前，越來越多學者通過一些分子生物學實驗，比如經(jīng)MN染色體失活法分析發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤均是單克隆起源，原發(fā)于垂體本身，是由于垂體前葉單個細胞內的基因改變：如垂體瘤轉化基因、細胞周期素D1,高遷移率蛋白A家族以及細胞周期失調、細胞周期蛋白Dl和信號轉導途徑改變等［2］使其行為異常，從而導致細胞單克隆無限擴增所致，最近發(fā)現(xiàn)微小核糖核苷酸miRNA（miR-542-3P，miR-629等）與干細胞中CD133+細胞［3］分別刺激垂體細胞和血管的生成也可能參與其中，有學者通過43例尸檢的垂體腺瘤組織和四例正常垂體組織，實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR），免疫組化結果顯示升高的Wnt4基因表達于促甲狀腺激素分泌腺瘤［4］，提示TSHoma與Wnt基因及Wnt信號傳導通路改變有關。也有學者［7］通過克隆了一個新的甲狀腺激素受體（TRββ異構體4），通過PCR定量分析發(fā)現(xiàn)TRβ4異常表達與TSHoma有關。

2 臨床表現(xiàn)

TSHoma患者主要為甲狀腺彌漫性腫大或結節(jié)性腫大，合并有或無血管雜音的同時具有:（1）內分泌表現(xiàn)，如甲狀腺功能亢進的癥狀，極少數(shù)表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀腺功能低下，已有研究證實長期的甲狀腺功能低下因缺乏甲狀腺激素的反饋抑制可誘發(fā)垂體增生或產(chǎn)生侵襲性大腺瘤的機會明顯增高［5］。當患者垂體功能減退后性腺軸常受到影響，混合促甲狀腺素（TSH）、垂體泌乳素（PRL）腫瘤和三分之一的單純TSHoma在女性均出現(xiàn)月經(jīng)紊亂；同時可使男性患者性發(fā)育延遲和性欲減退［6］。若患者同時伴有生長激素和泌乳素的過量分泌，可使TSHoma患者癥狀被肢端肥大癥或閉經(jīng)泌乳綜合征的表現(xiàn)所掩蓋。（2）腫瘤局部壓迫癥狀和體征，如視野缺陷、失明、頭痛、部分或全部垂體機能減退等。

3 診斷

3.1 內分泌激素檢查 血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH和a亞單位測定：TSHoma患者有高濃度結合或游離甲狀腺激素，而血漿TSH水平增高或正常，當a亞單位/TSH的比值＞1.0，提示存在TSHoma。

3.2 抑制和興奮試驗 三碘甲狀腺原氨酸（T3）抑制試驗較敏感，但與甲狀腺激抵抗綜合征（RTH）鑒別時卻很少顯示差別，且禁用于老年或冠心病患者。促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗無反應，強烈提示TSHoma，而TRH興奮試驗有反應不能排除TSHoma，因為10%～20%TSHoma患者對TRH試驗也有反應。

3.3 影像學檢查 高分辨率CT或MRI可發(fā)現(xiàn)直徑＞3mm的腫瘤，是檢查TSHoma的重要手段，但垂體MRI陰性也不能排除TSHoma，近年相繼有報道鼻咽部異位TSHoma，患者有TSHoma臨床癥狀和生化特征，但MRI表現(xiàn)陰性。

4 鑒別診斷

4.1 原發(fā)性甲亢 TSHoma患者TSH呈自主性分泌，可同時存在FT3、FT4和高TSH血癥，甲狀腺自身抗體（TRAb）多正常。而彌漫性甲狀腺腫（Graves）病患者甲亢未控制時，為高FT3、FT4伴低TSH血癥，甲狀腺自身抗體和促甲狀腺激素受體抗體多升高，可與TSHoma所致甲亢相鑒別。

4.2 甲狀腺激素抵抗綜合征（RTH） 鑒別較為困難，在TSHoma（原位或異位）［7］與RTH的鑒別中，TSHoma患者血清a亞單位濃度升高和/或a亞單位/ TSH＞1.0，TSH對TRH刺激或T3抑制均無明顯反應，性激素結合球蛋白升高；而RTH患者對TRH刺激反應正常，并具有家族史，由于多數(shù)TSHoma患者注射奧曲肽（octreotide）后TSH和FT3、FT4都有明顯下降，而全部垂體RTH患者則缺乏應答，也可用于中樞性甲亢的鑒別。

5 治療

5.1 圍手術期處理 一般認為術前需短期使用抗甲狀腺藥物（丙硫氧嘧啶）同時聯(lián)合應用β-受體阻滯劑控制高代謝癥狀，以減少手術并發(fā)癥。其中，生長抑素類似物對垂體TSH的分泌有直接抑制作用，可降低血漿TSH水平并使腫瘤體積縮小且不使腫瘤纖維化，使甲狀腺功能亢進癥得以控制，對手術切除TSHoma，特別是侵襲性巨大腺瘤意義重大，可作為術前準備。

5.2 手術及入路的選擇 垂體TSHoma一旦明確診斷，首選手術切除，如果手術成功，復發(fā)是罕見的［8］，首次手術入路的選擇以充分做到視神經(jīng)減壓，腫瘤盡量切除為目的，選擇合理的個體化手術入路，實施個體化的手術治療方案，有助于提高腫瘤全切率，減少副損傷，改善患者預后；而術后并發(fā)癥主要是垂體功能減退，約50%［9］。

5.2.1 翼點入路和經(jīng)額下入路 是巨大型垂體腺瘤手術切除的優(yōu)選入路，但入路費時，損傷較大，不必要的腦暴露和腦牽拉過多，出血量較大，患者術后反應較重，近年逐漸少用。

5.2.2 經(jīng)眶上鎖孔入路 該入路通過小骨窗可以從不同角度看到篩頂板、鞍結節(jié)，并可以清晰地顯露雙側視神經(jīng)、視交叉、雙側頸內動脈、垂體柄及下丘腦等重要結構，方法簡捷，切口短，術野小，縮短了手術時間，減少了不必要的腦組織暴露，出血明顯減少，有利于降低手術感染率和腦組織的牽拉損傷，但是鎖孔入路的骨窗小，操作空間有限且切口貼近顱底，術中大出血等手術意外處理起來較困難，故不適合深部的巨大腫瘤。

5.2.3 經(jīng)鼻蝶竇垂體腺瘤切除術入路 經(jīng)蝶手術目前仍為治療垂體腺瘤的基礎［10］，該入路主要有：經(jīng)唇下、鼻中隔-蝶入路、經(jīng)篩入路、經(jīng)鼻-蝶竇入路。其中經(jīng)單鼻孔蝶竇入路對顱內干擾輕，視神經(jīng)減壓充分，視力改善理想，并發(fā)癥少，恢復快，不影響外觀，術中顯露滿意，內分泌紊亂能夠較好地糾正，是一種損傷小、反應輕、效果好、腫瘤切除率高的微創(chuàng)手術。加之內鏡的使用能夠全方位地觀察術野，避免遺漏病變，術后恢復快，住院時間短，是TSHoma患者手術治療的首選。只要腫瘤未明顯向前顱底、鞍旁和斜坡擴展，均可選擇此術式。如TSHoma局限于鞍內或向蝶竇突出；前置型視交叉，視神經(jīng)中度受壓，視力在0.1以下；TSHoma合并空蝶鞍或已有腦脊液鼻漏；呈柱狀向鞍上延伸TSHoma；瘤體向斜坡浸潤；直徑小于5cm的部分巨大TSHoma，均可經(jīng)單鼻孔蝶竇入路；年高體弱不能耐受開顱手術者，首選該入路。對復發(fā)的TSHoma宜亦多考慮經(jīng)蝶手術切除。但若腫瘤廣泛向側方生長侵犯顱中窩；腫瘤呈啞鈴狀生長；頸內動脈擴張超過中線；急性蝶竇炎者，則不宜能經(jīng)蝶入路手術。

5.2.4 手術入路的聯(lián)合使用 如經(jīng)額下蝶聯(lián)合入路、擴大經(jīng)額下硬膜外入路等，因損傷大、并發(fā)癥多而逐漸少用；近年由于神經(jīng)導航可隨時指示手術部位，使手術者既能完全切除腫瘤，又不使手術超出病變區(qū)，增加了安全性，逐漸應用于向蝶鞍、蝶竇、后組篩竇及向斜坡生長者。

5.2.5 擴大經(jīng)蝶竇入路手術 擴大經(jīng)蝶竇入路顯微手術不僅用于治療侵襲海綿竇、向鞍上擴展、鞍旁、前顱窩和斜坡生長的垂體腺瘤，也逐漸用于治療非垂體腺瘤性顱底中線區(qū)的病變，如鞍結節(jié)腦膜瘤、鞍隔腦膜瘤、顱咽管瘤［11］、表皮樣囊腫、斜坡腫瘤等。包括經(jīng)唇下、經(jīng)鼻中隔和內鏡輔助下直接鼻內入路。前兩者暴露范圍廣，但術后發(fā)生鼻出血、鼻中隔穿孔、嗅覺減退及牙床等部位損傷的術后并發(fā)癥多見。內鏡輔助下鼻孔內入路避免了鼻前部或唇下切開，無需切開鼻中隔前端，只要在鼻后部黏膜作一小切口，比經(jīng)唇下入路和鼻中隔入路手術耐受性好且損傷小，操作簡單。但該入路暴露范圍較其他兩種入路狹窄，且手術徑路、視野角度偏側。近年來隨著手術顯微鏡和神經(jīng)內鏡技術的發(fā)展，經(jīng)鼻內擴大經(jīng)蝶路可以很好地暴露鞍上、鞍下、鞍旁及斜坡等區(qū)域，且有利暴露對側結構。由于鞍上及斜坡腫瘤多向一側偏向生長，直接鼻內入路提供的偏側視野反倒成了其優(yōu)勢，但對頸內動脈損傷的概率也增大，擴大經(jīng)蝶竇入路必須重視鞍底的重建，該入路有時需要切開鞍底骨質及顱底硬腦膜，所以比傳統(tǒng)經(jīng)蝶手術有更多的機會發(fā)生腦脊液漏，造成顱內感染等嚴重后果。對于侵襲性病變切忌用力牽拉及強行剝離，以免造成周圍結構損傷，術中腦脊液漏及時修復。腫瘤切除完畢后可用明膠海綿及硬腦膜替代物等進行硬腦膜修補，然后用自體骨質行鞍底重建［12］。隨著內鏡下擴大經(jīng)蝶竇入路手術不斷完善和發(fā)展以及各種鞍底重建方法的應用，使其術野和適應證不斷擴大，腦脊液漏等并發(fā)癥逐步減少。

5.3 藥物治療 目前主要藥物包括：（1）多巴胺激動劑（溴隱亭）。（2）生長抑素類似物（善得定）。對于手術不能全切TSHoma患者，使用生長抑素類似物后，95%患者甲狀腺激素水平恢復正常，42%患者腫瘤體積縮小，但必須仔細監(jiān)控頑固的副作用，如膽石病和高血糖癥、快速抗藥反應等。年輕患者有文獻［13］建議首選生長抑素類似物，以減少手術并發(fā)癥，防止在青春期發(fā)育時垂體功能減退。（3）替莫唑胺。咪唑并四嗪類抗腫瘤的一種新型烷化劑，因腫瘤質硬和纖維化而無法手術全切的腺瘤經(jīng)過重復手術和放療仍復發(fā)繼續(xù)生長，替莫唑胺可使腫瘤在再次手術前質地變軟［14］，用于難治性垂體腺瘤如TSHoma。

5.4 放射治療 放射治療在垂體腺瘤治療中為二線方案，主要用于術后殘留、復發(fā)及無手術適應證、不耐受或拒絕手術的患者。近年來立體定向放射治療逐步替代了常規(guī)放療，包括分次立體定向放療（FSRT）和立體定向放射治療/立體定向放射外科（SRT/SRS）；SRS根據(jù)其施照方式，可分為伽馬刀、X刀、射波刀等，主要用于直徑小于10mm的微腺瘤或直徑超過10mm的大腺瘤，但視力、視野無明顯受損；MRI檢查腫瘤和視交叉之間有2mm以上距離；手術殘留或腫瘤復發(fā)患者；高齡、身體狀況不能耐受手術者。也有國外學者［15］對垂體大腺瘤行FSRT，證明FSRT對于保護視神經(jīng)及神經(jīng)內分泌功能，尤其是靠近視路的腫瘤及巨大腫瘤同樣是安全有效的。雖然SRT/SRS可達到令人滿意的腫瘤控制率及激素水平緩解，但如何降低并發(fā)癥，如垂體功能低下、視力視野惡化（顱神經(jīng)損傷）、下丘腦受損，其他少見的并發(fā)癥包括輻射誘發(fā)二次腫瘤、射線對海綿竇內頸內動脈的損傷造成遲發(fā)性腦血管意外等［16］仍是垂體腺瘤放射治療的焦點。

6 小結與展望

TSHoma臨床罕見，既往在明確診斷時已多為巨大腺瘤并具有侵襲性，增加了手術切除的難度，在臨床上仍以手術為主，同時強調多種方法的聯(lián)合治療，以提高治療的有效性，隨著診斷水平的提高，尤其是近年來隨著內鏡不斷發(fā)展，內鏡下擴大經(jīng)蝶竇入路手術為今后主要趨勢。

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