骨組織替代材料用于口腔種植修復的研究進展

羅世君，孫 勇，趙 峰，陳紅亮

近年來，口腔種植技術不斷發展，種植牙被譽為“人類第三幅牙齒”。 而骨缺損卻嚴重限制了種植義齒的臨床應用，例如拔牙患者存在生理性吸收，牙槽嵴寬度在1 年內將明顯變窄，且吸收持續進行。拔除上頜后牙后，上頜竇可有氣腔化現象，常導致上頜竇底距牙槽嵴頂過近，垂直骨高度不足。并且該區牙槽骨骨質較疏松，行種植手術時，種植體初期穩定性欠佳，亦可致上頜竇穿通導致手術失敗[1]。外傷、炎癥、腫瘤等常造成術區骨量不足，需進行植骨。 目前常用的骨缺損修復材料有自體骨、異種骨、人工合成骨替代材料。骨組織替代材料應具有骨誘導性、骨傳導性、成骨性，同時具備良好的生物相容性、機械強度，沒有細胞毒性和明顯的炎性反應，可吸收、可降解，且與骨再生的降解速度相適應，常溫下易加工，并要求材料有適宜的孔徑及孔隙率、細胞能夠長入等。 自體骨移植因同時具備骨誘導性、骨生成性和骨傳導性，被認為是目前最有效的骨替代材料[2-3]。但自體骨移植會增加患者創傷，因此，找尋可取代自體骨的骨替代材料是目前的一個研究熱點。

1 同種異體骨

同種異體骨源于同一種系，從一個個體移植到另一個體。 異體骨常用保存方式有深低溫冷凍法及冷凍干燥法，采用γ 射線照射或環氧乙烷熏蒸滅菌[4]。 異體骨多來自骨庫，不需二次手術，避免了取骨困難等問題。而移植異體骨可能引起免疫排斥反應， 通過主要組織相容性復合體(MHC)組織配型、對移植骨抗原進行處理及對宿主進行免疫抑制3 個方面，可以減輕其免疫排斥反應[4]。 陳敏等[5]提出深低溫冷凍技術能有效降低帶血管移植異體骨的抗原性。 Reikeras 等[6]研究發現，深凍骨與新鮮自體骨移植相比，無明顯的免疫學及生物力學后果。游永剛等[7]對比人工骨硫酸鈣、脫鈣骨基質及同種異體骨三種骨移植材料異位誘導成骨效應，結果顯示同種異體骨骨誘導活性最佳。 但同種異體骨存在一定潛在風險，如免疫原性、傳播病毒等，也存在社會倫理輿論壓力，其來源越來越少，導致其臨床應用受到一定限制。

2 異種骨

目前臨床采用的異種骨包括牛骨、羊骨、豬骨、珊瑚等，牛骨是目前應用最廣泛、研究最多的異種骨材料。臨床上常將異種骨與自體骨混合或復合生長因子后植入，不僅減少自體骨用量，還增加異種骨活性，克服異種骨骨誘導活性低于自體骨、在體內被降解的缺點。實驗研究顯示，各種異體骨與自體骨復合移植，陶瓷化異種骨、胎兒冷凍骨均可顯著促進骨形成。目前脫基質小牛骨粉已廣泛應用到臨床，其臨床評價較好[8-9]。Sartori 等[10]對1 例進行上頜竇提升術的患者使用脫基質小牛骨粉Bio-Oss， 結果顯示材料緩慢吸收，伴隨材料的吸收，新生骨量明顯增加，新形成的板層骨包繞材料顆粒。

3 人工合成骨替代材料

人工合成骨替代材料包括生物陶瓷材料、 復合材料、高分子材料等。 生物陶瓷材料有良好的生物相容性，硬度及抗壓強度好，廣泛應用于臨床，包括生物活性玻璃(BG)、磷酸三鈣(TCP)、羥基磷灰石(HA)、磷酸鈣復合人工骨等。HA 因化學成分及結構與天然骨類似，被作為骨替代材料得到廣泛應用。 HA 脆性較大，根據微觀結構及孔隙率可分為多孔型和致密型。 多孔型HA 初始強度較低，但植入后，隨植入時間延長，HA 與天然骨結合會增加，強度也有很大的提高。 致密型HA 有較高的機械強度，但生物降解性差[11]。 新型材料羥基聚磷酸鈣鈉(HPA)可早期促進骨生成，進而促進骨分化、成熟。 HPA 溶解性較大，其鈣化程度較高，能促進新生類骨質進一步鈣化，且能較早地誘導間充質細胞向成骨細胞增殖、分化[12]。 TCP 本身對骨無誘導作用，僅在引導骨生長過程中提供基質。BG 常與自體骨混合使用，不僅可增加強度，且利于骨形成。 動物實驗表明，生物源性骨替代材料與無機源性骨替代材料相比，誘導新骨再生及增加植入區骨量的效果更佳[13]。

復合材料目前研究熱點主要有骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP) 和富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)。BMP 廣泛存在于骨基質中，是一組低分子酸性糖蛋白， 可誘導正常骨組織中具有成骨潛能的細胞，在骨骼及骨骼外的組織中形成骨或軟骨組織。BMP 能與間充質細胞膜表面的受體結合，改變細胞表面靜電荷，使DNA發生序列重排，向成骨細胞方向分化[14]。 BMP 可與纖維蛋白、生物陶瓷等多種物質復合，應用前景廣闊。PRP 為血小板濃縮物， 最初應用于臨床主要是因其促凝血作用[15]。 研究發現PRP 富含有多種高濃度生長因子， 如轉化生長因子13、血小板源性生長因子、表皮生長因子、血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子等[16]。 這些生長因子可促進細胞增殖分化，可能的機制有血小板源性生長因子是間充質起源細胞的絲裂原，在骨愈合中最先出現，通過刺激骨髓基質干細胞的有絲分裂，使成骨細胞數量增加，促進其分泌形成胞外基質[17]。 張燁等[18]實驗表明，PRP 可刺激骨細胞增殖，同時加強其成骨活性，可能機制為PRP 作用于骨髓基質干細胞， 通過轉化生長因子β 等誘發改變細胞內基因水平，再由成骨啟動基因如cbfal 等進一步調控，提高成骨活性，加速骨的修復。 Weibrich 等[19]體外應用PRP 培養成骨細胞，結果提示，加入適宜濃度的PRP 可促進細胞生長， 但濃度過高， 會對細胞生長有輕度抑制作用。Wiltfang 等[20]將PRP 分別與自體骨、磷酸三鈣顆粒、小牛骨復合后植入豬前額骨缺損區， 發現在早期PRP 可促進自體骨再生，而對異種骨及骨代替品無作用。 Aghaloo 等[21]研究兔顱骨8 mm 的缺損，采用自體骨加PRP 修復，結果顯示，加入PRP 未明顯促進骨的生成。 因此，PRP 應用于口腔種植的效果還有待更深入的研究。 有研究提出，在上頜竇提升同期牙種植術中，小牛骨粉與骨髓基質干細胞復合物成骨效果良好[22]。 李大魯等[23]通過研究骨髓基質干細胞與Osx 質粒構成的基因活化材料， 發現其骨誘導作用明顯，促進了骨組織再生，比不含Osx 基質組成骨速度更快，新生骨量更多。

4 結語

綜上所述，面臨牙種植受植區骨量不足，可采用多種骨組織替代材料增加骨量，提高種植的成功率。 然而不同替代材料各有優缺點，僅依靠自體骨、異種骨移植無法滿足臨床需求。隨著骨組織工程、生物材料、基因工程等前沿學科的發展，正在對骨替代材料進行不斷的優化設計。 復合材料避免了單一材料的不足，既具有良好的生物相容性和可降解性， 同時也具有較強的生物力學性和骨誘導性，目前得到越來越廣泛的研究及應用。 同時，對于各型支架材料， 骨髓基質干細胞及其復合物的研究也在不斷深入，將為骨替代材料的發展創造良好前景。

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