二甲雙胍對心血管保護作用的機制探討

韓熙瑞 王 鈺

（兵器工業北京北方醫院，北京100089）

?綜述及其他?

二甲雙胍對心血管保護作用的機制探討

韓熙瑞 王 鈺

（兵器工業北京北方醫院，北京100089）

二甲雙胍（metformin）是廣泛應用于臨床的一線口服降糖藥，除了能夠降低血糖，改善胰島素抵抗之外，還具有心血管保護作用。本文就二甲雙胍對心血管保護作用的機制做一綜述。

二甲雙胍；糖尿病；動脈粥樣硬化；心肌梗死；心力衰竭；高血壓；心房纖顫

二甲雙胍（metformin）是臨床廣泛應用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）治療的一線藥物。其降糖作用主要是通過降低食物吸收及糖原異生、促進組織吸收攝取葡萄糖來實現。此外，二甲雙胍不刺激胰島素分泌，不會出現低血糖反應，對于高胰島素血癥具有降低血漿胰島素的作用，亦被稱作“胰島素增敏劑”[1]。

UKPDS（UK Prospective Diabetes Study Group）研究表明[2]，相比于常規治療，二甲雙胍可使T2DM患者全因死亡率下降36%，心肌梗死發病風險降低39%。與格列吡嗪相比，二甲雙胍可減少合并冠心病的 T2DM患者心血管事件發病率[3]。REACH（Reduction ofAthero-thrombosis forContinued Health Registry）研究顯示，二甲雙胍可使T2DM伴動脈粥樣硬化患者死亡率降低24%[4]。以上研究提示，二甲雙胍的心血管保護作用是獨立于降糖作用之外的。

1 二甲雙胍與動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）

二甲雙胍具有減少動脈壁脂質沉積、抑制斑塊形成和防止血栓形成的作用，可減緩并抑制動脈粥樣硬化的進展[5]，保護血管完整性。二甲雙胍還能減少T2DM患者頸動脈內膜中層厚度。可見二甲雙胍作用于AS進展的各個階段，對AS的形成有抑制作用。可能機制：

1.1 改善胰島素抵抗（IR）

胰島素抵抗是指外周靶組織對胰島素的敏感性降低，導致常量的胰島素表現低于正常的生理效應，常與高胰島素血癥并存。二甲雙胍在有效改善高血糖血癥的同時，還可以抑制細胞線粒體呼吸鏈復合體1，減少ATP生成[6]，抑制AMP脫氨酶（AMPD）的活性[7]，增加AMP，使AMP/ATP比值增加，激活AMPK，進而增加外周葡萄糖的攝取，增強胰島素敏感性和增加脂肪酸氧化，進而改善IR；其次，二甲雙胍使細胞AMPK磷酸化，使乙酰COA羧化酶(ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝臟糖異生，從而改善IR[8]。

1.2 調節脂代謝

二甲雙胍可以降低甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）水平[9]，從而糾正脂代謝紊亂，降低粥樣硬化斑塊形成。

1.3 減輕炎癥反應

炎癥反應在AS發生發展過程中的作用已得到認同，動脈粥樣硬化也是一種炎癥病變。研究表明[10]，二甲雙胍可以抑制炎癥反應，通過抑制NF-κB和IL-1β的活化，進而減少炎癥因子IL-6、IL-8在內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞的表達，進而減輕炎癥反應。

1.4 保護血管內皮細胞

內皮細胞損傷是AS發生的重要環節，二甲雙胍除了可通過抑制炎癥反應和經NF-κB途徑減少內皮細胞外[10]，還可以保護高糖誘導的內皮細胞損傷，通過線粒體通透性轉換依賴的途徑，獨立于其降糖作用之外[11]。

2 二甲雙胍與心肌梗死

UKPDS研究表明[2]，二甲雙胍治療改善2型糖尿病患者心血管功能，減少心血管事件和降低死亡率。Soraya等[12-13]予以非糖尿病的健康SD大鼠短期二甲雙胍預處理后，制作異丙腎上腺素誘導的心肌梗死模型，結果顯示二甲雙胍處理組較未處理組抑制心電圖ST段抬高，降低左室舒張末期壓力，增加左室收縮力。

GIPS-III臨床試驗[14]并沒有證明非糖尿病的急性心肌梗死患者PCI后予以為期4個月的二甲雙胍與安慰劑組比較有明顯改善心功能的作用。但分析其陰性結果，可能在心肌再灌注時二甲雙胍沒有達到有效的血藥濃度，也可能與用藥劑量、時間，病人選擇等有關，有待進一步研究。動物實驗結果提示，心肌缺血給予二甲雙胍治療可能是有益的，可能機制：

2.1 二甲雙胍抑制炎癥反應

Soraya等[12]的實驗中觀察到，二甲雙胍預處理的大鼠心梗后TLR活性被抑制，減少血清和心肌炎癥因子IL-6、TNF-α水平，降低心肌髓過氧化物酶活性，減少血漿中性粒細胞數，減輕炎癥反應，減少心肌纖維化。

2.2 改善缺血再灌注損傷

缺血再灌注模型中，二甲雙胍減少心肌細胞凋亡[15]，增加NO合成改善內皮細胞功能[16]，保證心肌缺血時能量生成[17]。

3 二甲雙胍與心力衰竭

二甲雙胍因心功能惡化時可能加劇乳酸酸中毒而禁用于糖尿病合并心功能衰竭的患者。但是，流行病學研究表明[18]，二甲雙胍是安全的，且可能是糖尿病合并心衰患者的首選。，沒有研究證據表明二甲雙胍增加乳酸酸中毒的危險[19]。糖尿病合并ST段抬高型心肌梗死患者，二甲雙胍治療與非二甲雙胍治療相比，心肌梗死面積較小[20]。二甲雙胍可改善肥胖小鼠的血管重構和心臟膠原沉積[21]。改善心力衰竭可能與其抑制心室重構有關，機制可能：

3.1 抑制心肌細胞凋亡

通過激活AMPK，抑制caspase-3活性，抑制心肌細胞凋亡[22]，同時存在不依賴caspase-3的途徑[23]。

3.2 抑制纖維化

抑制血管緊張素II誘導的心臟成纖維細胞向成肌纖維細胞轉變，通過抑制ROS（reactive oxygen species），緩解心臟纖維化。

3.3 改善血管內皮功能

可激活 AMPK引起 eNOS（endothelial nitric oxide synthase，內皮型一氧化氮合酶）磷酸化增加，使血漿和心肌NO濃度增高，改善血管內皮功能，減輕心肌損傷[16]。

4 二甲雙胍與高血壓

二甲雙胍對高血壓合并2型糖尿病患者具有良好的降壓效果及調脂作用[24]。二甲雙胍既可以改善糖脂代謝異常，還可以協同平穩降壓。改善血壓的可能機制：

4.1 改善血管內皮功能，擴張血管

可通過激活AMPK，增加NO合成，擴張血管，增加灌注，改善內皮功能；抑制α受體直接舒張血管[25]。

4.2 改善胰島素抵抗（IR）

通過激活AMPK增加外周葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，抑制肝臟糖異生，上調胰島素受體數目，增強胰島素敏感性，從而改善胰島素抵抗IR[9-11]。

5 二甲雙胍與心房纖顫

心房纖顫（AF）是最常見的心律失常類型，在臨床有很高的發病率和死亡率。目前對房顫的治療和預防也不理想[26]。房顫在糖尿病病人很常見，糖尿病病人較正常人發生房顫的風險高約40%[27]。回顧性研究表明[28]，二甲雙胍可以減少2型糖尿病患者AF的風險，且保護作用發生在使用二甲雙胍至少兩年以后。

糖尿病對房顫的具體影響機制尚未闡明，但是自主神經、電機械、結構重塑、氧化應激、連接蛋白重構、血糖波動等發揮了重要的作用[27]。Chang[28]等在體外實驗中證明，二甲雙胍減少心動過速誘導的活性氧生成和心肌纖維受損，改善心房重構，這可能為其改善糖尿病病人AF的機制，仍需進一步動物和臨床實驗來證明其保護機制。

6 展 望

二甲雙胍有良好的降糖效果、廣泛的適用人群和較少的副作用。其獨立于降糖外的心血管保護作用，我們需要更多的實驗來探究，為今后預防心血管疾病和合理使用奠定理論基礎。

［1］ 張幼怡,二甲雙胍的心臟保護作用機制研究進展.中國醫學前沿雜志(電子版),2011(05):第21-23頁.

［2］ UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Effect of intensive blood-glucose controlwith metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34)[J].Lancet, 1998,352(9131):854-65.

［3］ HongJ,ZhangY,Lai S,et al.Effects ofMetformin Versus Glipizide on Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes and CoronaryArteryDisease[J].Diabetes Care,2013,36(5):1304-11

［4］ Roussel R,Travert F,Pasquet B,etal.Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis[J].Arch Intern Med,2010,170(21):1892-9.

［5］ 吳成程與萬征,二甲雙胍對心血管的保護作用.中國循證心血管醫學雜志,2013(03):第307-310頁.

［6］ Zhou,G.,et al.,Role ofAMP-activated protein kinase in mechanism ofmetformin action.J Clin Invest,2001.108(8):p.1167-74.

［7］ Ouyang,J.,R.A.Parakhia and R.S.Ochs,Metformin activates AMP kinase through inhibition of AMP deaminase.J Biol Chem,2011. 286(1):p.1-11.

［8］ Zhou,G.,et al.,Role ofAMP-activated protein kinase in mechanism ofmetformin action.J Clin Invest,2001.108(8):p.1167-74.

［9］ 劉植蕊等,二甲雙胍對糖耐量減低患者心血管危險因素的作用.現代中西醫結合雜志,2012(11):第1173-1174頁.

［10］ Isoda,K.,Metformin Inhibits Proinflammatory Responses and Nuclear Factor-?B in Human Vascular Wall Cells.Arteriosclerosis, Thrombosis,and Vascular Biology,2005.26(3):p.611-617.

［11］ Detaille,D.,et al.,Metformin prevents high-glucose-induced endothelialcelldeath through a mitochondrialpermeability transition-dependent process.Diabetes,2005.54(7):p.2179-87.

［12］ Soraya,H.,et al.,Short-termtreatment with metformin suppresses toll like receptors (TLRs)activity in isoproterenol-induced myocardial infarction in rat:Are AMPK and TLRs connected? International Immunopharmacology,2012.14(4):p.785-791.

［13］ Soraya,H.,et al.,Acute treatment with metformin improves cardiac function following isoproterenol induced myocardial infarction in rats.Pharmacol Rep,2012.64(6):p.1476-84.

［14］ Lexis,C.P.H.,et al.,Effect of Metformin on Left Ventricular Function After Acute Myocardial Infarction in Patients Without Diabetes.JAMA,2014.311(15):p.1526.

［15］ Bhamra,G.S.,et al.,Metformin protects the ischemic heart by the Akt-mediated inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening.Basic Res Cardiol,2008.103(3):p.274-84.

［16］ Gundewar,S.,et al.,Activation ofAMP-activated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure.Circ Res,2009.104(3):p.403-11.

［17］ Hardie,D.G.,Minireview:the AMP-activated protein kinase cascade:the key sensor of cellular energy status.Endocrinology, 2003.144(12):p.5179-83.

［18］ Holstein,A.and E.H.Egberts,[Traditional contraindications to the use of metformin--more harmful than beneficial?].Dtsch Med Wochenschr,2006.131(3):p.105-10.

［19］ Tahrani,A.A.,et al.,Metformin,heart failure,and lactic acidosis:is metformin absolutely contraindicated?BMJ,2007.335(7618):p. 508-12.

［20］ Lexis,C.P.H.,et al.,Chronic Metformin Treatment is Associated with Reduced Myocardial Infarct Size in Diabetic Patients with ST-segment Elevation Myocardial Infarction.Cardiovascular Drugs and Therapy,2014.28(2):p.163-171.

［21］ Burlá,A.K.,et al.,Cardiac fibrosis and vascular remodeling are attenuated by metformin in obese rats.International Journal of Cardiology,2013.165(3):p.483-487.

［22］ Sasaki,H.,et al.,Metformin prevents progression of heart failure in dogs:role of AMP-activated protein kinase.Circulation,2009.119 (19):p.2568-77.

［23］ 宋娜娜與丁文惠,二甲雙胍心血管保護效應的研究進展.中國糖尿病雜志,2013(12):第1140-1141頁.

［24］ 趙林雙等,二甲雙胍對高血壓合并Ⅱ型糖尿病患者降壓作用臨床觀察.中國醫院藥學雜志,2005.25(1):第57-58頁.

［25］ 王建華,李清與胡玉堂,二甲雙胍對高血壓合并2型糖尿病患者血壓及血脂的影響.現代中西醫結合雜志,2008(24):第3733-3735頁.

［26］ Schotten,U.,et al.,Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation:a translational appraisal.Physiol Rev,2011.91(1):p. 265-325.

［27］ Goudis,C.A.,et al.,Diabetes mellitus and atrial fibrillation: Pathophysiological mechanisms and potential upstream therapies. Int J Cardiol,2015.184:p.617-622.

［28］ Chang,S.H.,et al.,Association of metformin with lower atrial fibrillation risk among patients with type 2 diabetes mellitus:a population-based dynamic cohort and in vitro studies.Cardiovasc Diabetol,2014.13:p.123.